Eine randomisierte, offene Vergleichsstudie zur Bewertung eines intermittierenden Dosierungsschemas von 0,05 % Fluticasonpropionat-Creme (zweimal pro Woche) zur Verringerung des Rückfallrisikos bei Ergänzung zur regelmäßigen täglichen Feuchtigkeitspflege mit PHYSIOGEL-Lotion bei pädiatrischen Patienten mit stabilisierter atopischer Dermatitis

Hintergrund Atopische Dermatitis (AD) ist eine chronisch rezidivierende Hauterkrankung, die durch das Eingreifen mehrerer unspezifischer Stimulationen oder spezifischer Allergene verursacht wird und mit einer physiologischen Dysfunktion der Haut einhergeht. AD ist eine der häufigsten Hautkrankheiten, von der in den meisten Ländern der Welt bis zu 20 % der Kinder und 1–3 % der Erwachsenen betroffen sind. Die Daten einer chinesischen epidemiologischen Untersuchung zeigen, dass die Prävalenzrate von AD im Jahr 2010 bei Jugendlichen im schulpflichtigen Alter 10,9 % und bei Vorschulkindern 15,3 % betrug.

Etwa 65 % der Patienten mit AD entwickeln die Symptome im ersten Lebensjahr; und 90 % der Patienten entwickeln die Symptome vor dem 5. Lebensjahr. Das Auftreten einer atopischen Dermatitis im Jugendalter oder später ist selten.

Das Ziel der Behandlung bei AD besteht darin, die Symptome zu lindern und die Hautentzündung zu reduzieren. Weichmacher als Hauptbestandteil der Erhaltungstherapie können die Barrierefunktion der Haut wiederherstellen. Topische Glukokortikoide, die als Erstbehandlung empfohlen werden, sind wichtige entzündungshemmende Medikamente für den Einsatz bei AD, insbesondere in der akuten Phase.

Eines der problematischsten Merkmale der AD ist ihr chronisch rezidivierender Charakter, was die Notwendigkeit einer Langzeittherapie dieser Krankheit nahelegt. Die übliche Langzeitbehandlung von AD ist ein reaktiver Behandlungsansatz, der auf der täglichen Anwendung von Weichmachern und der Anwendung von topischen Glukokortikoiden (TCS) oder Calcineurininhibitoren (TCI) „nach Bedarf“ basiert. Eine neue alternative Behandlung, die „proaktive Therapie“, hat sich jedoch in klinischen Studien als wirksam und gut verträglich erwiesen, um AD-Rückfälle zu reduzieren, und wird in Leitlinien empfohlen.

Diese proaktive Therapie beginnt mit einer intensiven topischen entzündungshemmenden Therapie, bis alle Läsionen praktisch verschwunden sind, gefolgt von einer langfristigen, niedrig dosierten intermittierenden Anwendung entzündungshemmender Medikamente auf zuvor betroffene und nun klinisch gesund aussehende Haut, kombiniert mit der täglichen Anwendung von Weichmacher auf stets unbeeinträchtigte Bereiche auftragen.

Die neueste chinesische AD-Richtlinie empfiehlt die Anwendung von Weichmachern oder Feuchtigkeitscremes sowohl in der Akut- als auch in der Erhaltungsphase sowie die intermittierende Anwendung topischer Kortikosteroide mit täglicher Anwendung von Weichmachern und Feuchtigkeitscremes als Erstlinienoption der AD-Therapie.

Allerdings wurde das Konzept der „proaktiven Therapie“ der Alzheimer-Krankheit von chinesischen Dermatologen nicht gut angenommen. In diesem Zusammenhang zeigten die Studien, dass die Wirksamkeit einer „proaktiven Therapie“ hauptsächlich bei kaukasischen Probanden und nicht bei der chinesischen Bevölkerung durchgeführt wurde. Aus diesem Grund besteht in China immer noch ein ungedeckter medizinischer Bedarf zur Generierung von Daten zur kombinierten Anwendung von Fluticasonpropionat mit Feuchtigkeitscreme in der AD-Erhaltungstherapie.

Begründung Fluticasonpropionat (FP) ist ein synthetisches fluoriertes Kortikosteroid mittlerer Stärke zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen. Die etablierten Glukokortikoide zeigten entzündungshemmende, antiproliferative und immunsuppressive Wirkungen. Es wurde nachgewiesen, dass FP eine mäßige entzündungshemmende Wirkung hat, verbunden mit einer guten Compliance bei den Patienten, einem geringen Auftreten von Kreuzempfindlichkeitsreaktionen und einer schwachen Atrophogenität.

FP zeigt aufgrund seiner Lipophilie und seiner schnellen hepatischen Biotransformation keine signifikante Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse (HPA), was ein günstiges Verhältnis zwischen topischer und systemischer Aktivität widerspiegelt. Die Ergebnisse einer klinischen Studie mit mittelschwerer bis schwerer AD zeigen, dass FP keine größeren lokalen Nebenwirkungen verursacht. Die Erstlinientherapie der AD bei pädiatrischen Patienten besteht in der Anwendung eines leicht bis mäßig wirksamen topischen Glukokortikoids in Kombination mit Weichmachern. FP-Creme 0,05 % hat sich auch als sicher für die Behandlung mittelschwerer bis schwerer AD für bis zu 4 Wochen bei Kindern ab 3 Monaten erwiesen.

In mehr als einer Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von FP 0,05 % Creme zur proaktiven Therapie von AD nachgewiesen. In einer großen multizentrischen Studie wurde ein intermittierendes Dosierungsschema von FP 0,05 % Creme (zweimal pro Woche) mit seinem arzneimittelfreien Vehikel hinsichtlich der Reduzierung des Rückfallrisikos bei Erwachsenen und Kindern (44 % bzw. 66 %) im Alter von 3 Monaten bis 65 Jahren verglichen mittelschwere oder schwere, aber stabilisierte AD. Beide Behandlungsschemata wurden dem üblichen täglichen Weichmacher zugesetzt. Die Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten, die in der Erhaltungsphase intermittierende FP-Creme erhielten, die Wahrscheinlichkeit eines AD-Rückfalls um das 7,7-fache (bei pädiatrischen Patienten sogar 8,1-mal) geringer war als bei Patienten, die Vehikelcreme erhielten. Und die Erhaltungstherapie mit FP erwies sich als sicher und gut verträglich.

Eine anschließende ähnliche groß angelegte Studie sollte die Wirksamkeit und Sicherheit von FP 0,05 %-Creme und 0,005 %-Salbe bei der Verringerung des Rückfallrisikos vergleichen. Der Unterschied bestand darin, dass nur Patienten im Alter von 12 bis 65 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD, bei denen ein Schub auftrat, eingeschlossen wurden. FP 0,05 % reduzierte Rückfälle wirksamer als FP 0,005 %: Ersteres reduzierte das Rückfallrisiko um das Sechsfache und letzteres um das Zweifache im Vergleich zu Emollient allein. Die durchschnittliche Zeit bis zum Rückfall betrug 6 Wochen für Emollient allein, verglichen mit mehr als 16 Wochen für zusätzliches FP. Beide Medikamente wurden gut vertragen und das Risiko lokaler Nebenwirkungen war gering.

Die Erstlinientherapie der AD bei pädiatrischen Patienten besteht in der Anwendung eines leicht bis mäßig wirksamen topischen Glukokortikoids in Kombination mit Weichmachern. Mit Ausnahme des topischen Glukokortikoids stellen Emollienzien die Basisbehandlung der Alzheimer-Krankheit dar, die in fast allen Alzheimer-Leitlinien empfohlen und hervorgehoben wird. Die PHYSIOGEL-Lotion enthält als hypoallergener Weichmacher physiologische Lipide, die mit der DMS-Technik (Dermal Membrane Structure) die Struktur und Zusammensetzung der schützenden Lipidbarriere der Haut nachahmen. Die PHYSIOGEL-Lotion spendet sofort und langanhaltend Feuchtigkeit und beugt so dem Austrocknen der Haut vor, was von Dermatologen in der ergänzenden täglichen AD-Pflege empfohlen wird. Es wird empfohlen, ein- bis zweimal täglich einen dünnen Film PHYSIOGEL-Lotion aufzutragen, idealerweise für Menschen jeden Alters mit trockener, empfindlicher Haut oder Haut mit Barrierestörungen (einschließlich Menschen mit AD).

Zusammenfassend wurde eine Überlegenheit einer proaktiven Therapie mit einer Kombination aus FP und Emollient gegenüber dem wirkstofffreien Vehikel oder Emollient allein nachgewiesen. Eine proaktive Therapie mit FP verhinderte, verzögerte und reduzierte das Auftreten von Exazerbationen und AD-Rückfällen ohne offensichtliche Sicherheitsbedenken. Darüber hinaus hat die PHYSIOGEL-Lotion, ein Weichmacher mit physiologischen Lipiden und DMS-Technologie, eine gute Wirksamkeit bei der Reparatur der Hautbarriere. In diesem Zusammenhang ist es möglicherweise sinnvoll, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination aus FP und PHYSIOGEL-Lotion bei der Reduzierung von AD-Rückfällen nachzuweisen.

ZIEL(E) Diese Studie soll zeigen, dass das Risiko eines AD-Rückfalls durch eine längere intermittierende Gabe von Fluticasonpropionat (FP) 0,05 % Creme zusätzlich zur regelmäßigen Erweichungstherapie (PHYSIOGEL-Lotion) in der Erhaltungstherapie (20 Wochen) deutlich reduziert werden kann. der atopischen Dermatitis (AD) im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Weichmachern.

Das sekundäre Ziel besteht darin, die Sicherheit der Kombination von FP 0,05 % Creme und Weichmacher bei der AD-Erhaltungsbehandlung zu bewerten und das optimale Behandlungsschema bei chinesischen pädiatrischen Patienten mit AD zu bestimmen.

Studiendesign Dies ist eine offene, randomisierte Vergleichsstudie. Die Studie umfasst 4 Phasen: SCREENING, AKUT, WARTUNG und NACHVERFOLGUNG.

Nachdem die Probanden das schriftliche Einverständnisformular (Besuch 1) unterschrieben haben, treten sie in die SCREENING-Phase ein, um die Eignung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis 0,05 % FP-Creme zu überprüfen. Während der SCREENING-Phase sammelt der Prüfer demografische Daten der Probanden, Krankengeschichte, Diagnose und Behandlungsgeschichte der atopischen Dermatitis sowie Begleitmedikamente. Der Prüfer muss den AD-Schweregrad beurteilen und eine körperliche Untersuchung durchführen. Drogenmissbrauch wird bewertet. Außerdem muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um festzustellen, ob Frauen im gebärfähigen Alter sind (WOCBP).

-Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie (und bis zu 6 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats) eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.

WOCBP umfasst alle Frauen, die eine Menarche erlebt haben und sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder sich nicht in der Postmenopause befinden.

Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Zwerchfell, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder Abstinenz praktizieren oder wenn der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte davon ausgegangen werden, dass er im gebärfähigen Alter ist.

Der Besuch 2 findet vor der 1. Dosis FP 0,05 % Creme statt. Bei Besuch 2 muss der Prüfer den Ekzembereich, den AD-Schweregrad und die visuelle Beurteilung der Haut beurteilen. Die Vitalfunktionen werden gemessen und aufgezeichnet. Die Probanden müssen den Fragebogen zur Lebensqualität unter Anweisung des Prüfarztes ausfüllen. Der Prüfer muss die Eignung der Probanden für die AKUTE-Phase bestätigen, nachdem alle Einschluss- und Ausschlusskriterien überprüft wurden.

Alle Probanden, die für die AKUTE-Phase in Frage kommen, erhalten zweimal täglich 0,05 % FP-Creme. FP 0,05 % Creme wird auf die betroffenen Stellen und alle neu auftretenden AD-Stellen aufgetragen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit in der AKUT-Phase wird alle 2 Wochen bis zu 4 Wochen oder bis zum Behandlungserfolg beurteilt, je nachdem, welcher Zeitpunkt zuerst eintritt. Bei jedem Besuch (Besuch 3, W-2 ± 2 Tage; Besuch 4, W0 ± 2 Tage) in der AKUT-Phase muss der Prüfer den Ekzembereich, den AD-Schweregrad, die visuelle Hautbeurteilung beurteilen und eine körperliche Untersuchung sowie eine Messung der Vitalfunktionen durchführen. Die Randomisierung wird bearbeitet, sobald der Prüfer die Eignung des Probanden für die WARTUNGSphase bestätigt.

Der Tag der Randomisierung ist D0 in der WARTUNGSphase. Wenn Patienten während der Besuchsintervalle der AKUT-Phase einen Behandlungserfolg erzielen und die Kriterien der WARTUNGSphase erfüllen, kann Besuch 4 vor das geplante Datum verschoben werden. Wenn der Zeitpunkt des Behandlungserfolgs innerhalb von 2 Wochen nach Besuch 2 liegt, kann der Proband direkt zu Besuch 4 wechseln, indem er Besuch 3 überspringt.

Wenn Patienten bei einer 4-wöchigen FP 0,05 %-Cremebehandlung keinen Behandlungserfolg erzielen, wird die Studienbehandlung abgebrochen und es wird ein Besuch am Ende der Therapie durchgeführt. Die für die WARTUNGSphase in Frage kommenden Probanden werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder zweimal täglich Weichmacher plus 0,05 % FP-Creme einmal täglich zweimal pro Woche (Gruppe A) oder zweimal täglich Weichmacher (Gruppe B). FP 0,05 % Creme wird auf alle verheilten und alle neu entstehenden Stellen aufgetragen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit in der WARTUNGSphase wird alle 4 Wochen bis zu 20 Wochen oder bis zum AD-Rückfall beurteilt, je nachdem, welcher Zeitpunkt zuerst eintritt. Bei jedem Besuch (V5, W4 ± 2 Tage; V6, W8 ± 2 Tage; V7, W12 ± 2 Tage; V8, W16 ± 2 Tage; V9, W20 ± 2 Tage) muss der Prüfer den Ekzembereich, den AD-Schweregrad, die visuelle Hautbeurteilung usw. bewerten Durchführung einer körperlichen Untersuchung und Messung der Vitalfunktionen. Der Fragebogen zur Lebensqualität muss von den Probanden am Ende der Erhaltungsphase ausgefüllt werden.

Sobald die Probanden in der WARTUNGS-Phase einen AD-Rückfall erleiden, wird die Studienbehandlung abgebrochen und sie führen einen Besuch am Ende der Therapie durch.

Im Gegenteil, wenn bei den Probanden während der WARTUNGSphase kein Rückfall auftritt, treten alle in die NACHFOLGE-Phase ein und tragen zweimal täglich Weichmacher auf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit in der FOLLOW-UP-Phase wird alle 4 Wochen bis zu 12 Wochen oder bis zum AD-Rückfall beurteilt, je nachdem, welcher Zeitpunkt zuerst eintritt. Bei jedem Besuch (V10, W24 ± 5 ​​Tage; V11, W28 ± 5 Tage; V12, W32 ± 5 Tage) muss der Prüfer den Ekzembereich, den AD-Schweregrad, die visuelle Hautbeurteilung bewerten und eine körperliche Untersuchung sowie eine Messung der Vitalfunktionen durchführen In dieser Phase wird bei den Probanden, sobald ein AD-Rückfall auftritt, die Studienbehandlung abgebrochen und ein Besuch am Ende der Therapie durchgeführt.

Am Ende des Therapiebesuchs muss der Prüfer den Ekzembereich, den AD-Schweregrad und die visuelle Hautbeurteilung beurteilen sowie eine körperliche Untersuchung und Messung der Vitalfunktionen durchführen. Die Probanden müssen den Fragebogen zur Lebensqualität und zur Beurteilung der Drogenabhängigkeit nach dem Studium ausfüllen.

Die Probanden müssen einen Besuch zum vorzeitigen Entzug durchführen, sobald sie die Entzugskriterien erfüllen. Bei einem Frühentzugsbesuch muss der Prüfer den Ekzembereich, den AD-Schweregrad und die visuelle Hautbeurteilung beurteilen und eine körperliche Untersuchung sowie eine Messung der Vitalfunktionen durchführen. Die Probanden müssen den Fragebogen zur Lebensqualität und zur Beurteilung der Drogenabhängigkeit nach dem Studium ausfüllen.

Bei jedem Studienbesuch werden Begleitmedikamente nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung des Probanden erhoben, und Nebenwirkungen sollten nach der ersten FP-Dosis erfasst und dokumentiert werden. Bei weiblichen Probanden, bei denen Menarche aufgetreten ist, muss zu Beginn der Studie ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt und am Ende der gesamten Studie wiederholt werden. Wenn das Ergebnis positiv ist, bricht der Proband die Studie ab. Die Einhaltung der Behandlung wird bei jedem Besuch nach der ersten Dosis 0,05 % FP-Creme bewertet.

Die Gesamtstudiendauer beträgt bis zu 37 Wochen.