Een gerandomiseerde, open-label, vergelijkende studie om een ​​intermitterend doseringsregime van fluticasonpropionaat 0,05% crème (tweemaal per week) te evalueren bij het verminderen van het risico op terugval wanneer toegevoegd aan regelmatige dagelijkse hydratatie met behulp van PHYSIOGEL-lotion bij pediatrische proefpersonen met gestabiliseerde atopische dermatitis

Achtergrond Atopische dermatitis (AD) is een chronisch recidiverende huidaandoening die wordt veroorzaakt door de tussenkomst van meervoudige niet-specifieke stimulatie of specifieke allergenen die gepaard gaat met fysiologische disfunctie van de huid. AD is een van de meest voorkomende huidziekten die in de meeste landen van de wereld tot 20% van de kinderen en 1-3% van de volwassenen treft. De gegevens van een Chinees epidemiologisch onderzoek tonen aan dat de prevalentie van AD in 2010 10,9% is bij adolescenten in de schoolgaande leeftijd en 15,3% bij kleuters.

Ongeveer 65% van de patiënten met AD ontwikkelt de symptomen in het eerste levensjaar; en 90% van de patiënten ontwikkelt de symptomen vóór de leeftijd van 5 jaar. Atopische dermatitis begint in de adolescentie of later zelden.

Het doel van de behandeling van AD is het verlichten van de symptomen en het verminderen van de huidontsteking. Verzachtende middelen als steunpilaar van onderhoudstherapie kunnen de huidbarrièrefunctie herstellen. Topische glucocorticoïden die als eerstelijnsbehandeling worden aanbevolen, zijn belangrijke ontstekingsremmende geneesmiddelen die bij AD moeten worden gebruikt, vooral in de acute fase.

Een van de meest lastige kenmerken van AD is de chronische recidiverende aard ervan, wat de noodzaak suggereert van een langdurige behandeling van deze ziekte. De gebruikelijke langetermijnbehandeling van AD is een reactieve behandelingsbenadering gebaseerd op de dagelijkse toepassing van verzachtende middelen vergezeld van de toepassing van lokale glucocorticoïden (TCS) of calcineurineremmers (TCI) 'naar behoefte'. Een nieuwe alternatieve behandeling, 'proactieve therapie', is echter bewezen effectief en wordt goed verdragen om AD-terugval te verminderen in klinische onderzoeken en wordt aanbevolen door richtlijnen.

Deze proactieve therapie begint met een intensieve lokale anti-inflammatoire therapie totdat alle laesies vrijwel verdwenen zijn, gevolgd door langdurige, laaggedoseerde intermitterende toediening van ontstekingsremmende geneesmiddelen op eerder aangetaste en nu klinisch gezond ogende huid gecombineerd met dagelijkse toepassing van verzachtende middelen voor altijd onaangetaste gebieden.

De nieuwste Chinese richtlijn voor AD beveelt de toepassing aan van verzachtende middelen of vochtinbrengende crèmes in zowel de acute fase als de onderhoudsfase, en intermitterende toepassing van lokale corticosteroïden met dagelijks gebruik van verzachtende middelen en vochtinbrengende crèmes als eerstelijnsoptie van AD-therapie.

Het concept van 'proactieve therapie' van AD is echter niet goed geaccepteerd door Chinese dermatologen. In de context toonden de onderzoeken aan dat de werkzaamheid van 'proactieve therapie' voornamelijk is toegepast bij blanke proefpersonen in plaats van bij de Chinese bevolking. Om deze reden bestaan ​​er nog steeds onvervulde medische behoeften om gegevens te genereren over het gecombineerde gebruik van fluticasonpropionaat met vochtinbrengende crème bij AD-onderhoudstherapie in China.

Achtergrond Fluticasonpropionaat (FP) is een synthetisch gefluoreerd corticosteroïd van gemiddelde sterkte voor de plaatselijke behandeling van huidaandoeningen. De gevestigde glucocorticoïden vertoonden ontstekingsremmende, antiproliferatieve en immunosuppressieve effecten. Van FP is aangetoond dat het een matig ontstekingsremmend effect heeft dat gepaard gaat met goede therapietrouw bij patiënten, een lage incidentie van kruisovergevoeligheidsreacties en een zwakke atrofogeniteit.

FP vertoont geen significant effect op de hypothalamus-hypofyse-as (HPA), vanwege zijn lipofiliciteit en zijn snelle biotransformatie in de lever, wat een gunstige verhouding tussen lokale en systemische activiteit weerspiegelt. De resultaten van een klinische studie met matige tot ernstige AD tonen aan dat FP geen grote lokale bijwerking veroorzaakt. Eerstelijnsbehandeling van AD bij pediatrische patiënten bestaat uit de toepassing van een licht tot matig krachtig lokaal glucocorticoïd in combinatie met verzachtende middelen. FP-crème 0,05% is ook bewezen veilig voor de behandeling van matige tot ernstige AD gedurende maximaal 4 weken bij kinderen van 3 maanden en ouder.

Meer dan één studie heeft de werkzaamheid en veiligheid van FP 0,05% crème voor proactieve therapie van AD aangetoond. Een grote multicenter studie vergeleek een intermitterend doseringsregime van FP 0,05% crème (twee keer per week) met het medicijnvrije vehiculum voor het verminderen van het risico op terugval bij volwassenen en kinderen (respectievelijk 44% en 66%) in de leeftijd van 3 maanden tot 65 jaar met matige of ernstige, maar gestabiliseerde AD. Beide regimes werden toegevoegd aan het reguliere dagelijkse verzachtende middel. De resultaten toonden aan dat patiënten die intermitterende FP-crème kregen in de onderhoudsfase 7,7 keer (pediatrische patiënten zelfs 8,1 keer) minder kans hadden op een terugval van AD in vergelijking met patiënten die voertuigcrème kregen. En de onderhoudstherapie met FP bleek veilig en werd goed verdragen.

Daaropvolgende vergelijkbare grootschalige studie was om de werkzaamheid en veiligheid van zowel FP 0,05% crème als 0,005% zalf te vergelijken bij het verminderen van het risico op recidieven. Het verschil was dat alleen patiënten in de leeftijd van 12-65 jaar met matige tot ernstige AD die een opflakkering ervoeren, werden ingeschreven. FP 0,05% was effectiever in het verminderen van recidieven dan FP 0,005%: de eerste reduceerde het risico op recidieven zesvoudig en de laatste tweevoudig in vergelijking met verzachtend middel alleen. De mediane tijd tot terugval was 6 weken voor verzachtend middel alleen vergeleken met meer dan 16 weken voor aanvullende FP. Beide medicijnen werden goed verdragen met een laag risico op lokale bijwerkingen.

Eerstelijnsbehandeling van AD bij pediatrische patiënten bestaat uit de toepassing van een licht tot matig krachtig lokaal glucocorticoïd in combinatie met verzachtende middelen. Behalve topische glucocorticoïden zijn verzachtende middelen de basisbehandeling van AD, die door bijna alle AD-richtlijnen worden aanbevolen en benadrukt. PHYSIOGEL-lotion, als hypoallergeen verzachtend middel, bevat fysiologische lipiden, die de structuur en samenstelling van de beschermende lipidebarrière van de huid nabootsen met DMS-techniek (Dermal Membrane Structure). PHYSIOGEL-lotion zorgt voor onmiddellijke en langdurige hydratatie om een ​​droge huid te voorkomen, wat wordt aanbevolen door dermatologen in adjunctieve dagelijkse verzorging voor AD. Het wordt aangeraden om een ​​tot tweemaal daags een dun laagje PHYSIOGEL-lotion aan te brengen, ideaal voor mensen van alle leeftijden met een droge, gevoelige huid of huid met barrièrestoornissen (inclusief mensen die lijden aan AD).

Samenvattend is aangetoond dat een proactieve therapie met een combinatie van FP en verzachtend middel superieur is ten opzichte van het medicijnvrije vehiculum of verzachtend middel alleen. Proactieve therapie met FP voorkwam, vertraagde en verminderde het optreden van exacerbaties en recidieven van de ziekte van Alzheimer zonder enige duidelijke bezorgdheid over de veiligheid. Bovendien heeft PHYSIOGEL-lotion, een verzachtend middel met fysiologische lipiden en DMS-technologie, een goede doeltreffendheid bij het herstellen van de huidbarrière. In dit opzicht is het mogelijk zinvol om de werkzaamheid en veiligheid van een combinatie van FP en PHYSIOGEL-lotion aan te tonen bij het verminderen van AD-terugval.

DOELSTELLING(EN) Deze studie is bedoeld om aan te tonen dat het risico op terugval van de ziekte van Alzheimer aanzienlijk kan worden verminderd door verlengde intermitterende dosering met fluticasonpropionaat (FP) 0,05% crème naast reguliere verzachtende therapie (PHYSIOGEL-lotion) in de onderhoudsbehandeling (20 weken). van atopische dermatitis (AD) in vergelijking met toepassing van alleen verzachtend middel.

Het secundaire doel is het evalueren van de veiligheid van het gebruik van een combinatie van FP 0,05% crème en verzachtend middel bij de onderhoudsbehandeling van AD en het bepalen van het optimale behandelingsregime bij Chinese pediatrische patiënten met AD.

Studieopzet Dit is een open-label, gerandomiseerde, vergelijkende studie. Het onderzoek omvat 4 fasen: SCREENING, ACUUT, ONDERHOUD en FOLLOW-UP.

Nadat proefpersonen het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier (Bezoek 1) hebben ondertekend, gaan ze de SCREENING-fase binnen om te controleren of ze in aanmerking komen binnen 7 dagen vóór de 1e dosis FP 0,05% crème. Tijdens de SCREENING-fase verzamelt de onderzoeker de demografische gegevens van de proefpersonen, de medische geschiedenis, de diagnose en behandelingsgeschiedenis van atopische dermatitis en gelijktijdig gebruikte medicatie. Onderzoeker moet AD-ernst beoordelen en lichamelijk onderzoek uitvoeren. Middelenmisbruik zal worden geëvalueerd. En er moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd om te controleren op vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP).

-Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek (en tot 6 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct) op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt.

WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is.

Vrouwen die orale anticonceptiva, andere hormonale anticonceptiva (vaginale producten, huidpleisters of geïmplanteerde of injecteerbare producten), of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of die onthouding beoefenen of hier is hun partner onvruchtbaar (bijv. vasectomie) moet worden beschouwd als in de vruchtbare leeftijd.

Bezoek 2 vindt plaats vóór de 1e dosis FP 0,05% crème. Bij bezoek 2 moet de onderzoeker het eczeemgebied, de ernst van AD en de visuele huidbeoordeling evalueren. Vitale functies worden gemeten en geregistreerd. Proefpersonen moeten de vragenlijst van KvL invullen volgens de instructies van de onderzoeker. De onderzoeker moet bevestigen dat de proefpersoon in aanmerking komt voor de ACUTE-fase nadat alle inclusie- en exclusiecriteria zijn gecontroleerd.

Alle proefpersonen die in aanmerking komen voor de ACUTE-fase krijgen tweemaal daags FP 0,05% crème. FP 0,05% crème zal worden aangebracht op de aangetaste plaatsen en alle nieuw optredende AD-plaatsen.

De werkzaamheid en veiligheid in de ACUTE-fase worden elke 2 weken tot maximaal 4 weken beoordeeld of tot het succes van de behandeling, afhankelijk van welk tijdstip het eerst komt. Bij elk bezoek (Bezoek 3, W-2 ± 2 dagen; Bezoek 4, W0 ± 2 dagen) in de ACUTE-fase moet de onderzoeker het eczeemgebied, AD-ernst, visuele huidbeoordeling beoordelen en lichamelijk onderzoek en meting van de vitale functies uitvoeren. Randomisatie zal worden verwerkt zodra de onderzoeker bevestigt dat de proefpersoon in aanmerking komt voor de ONDERHOUDSfase.

De dag van randomisatie is D0 in de ONDERHOUDSfase. Als patiënten een succesvolle behandeling bereiken en voldoen aan de criteria van de ONDERHOUDSfase tijdens de bezoekintervallen van de ACUTE-fase, kan Bezoek 4 eerder worden verplaatst dan de geplande datum. Als de tijd van succes van de behandeling binnen 2 weken na bezoek 2 ligt, kan de proefpersoon rechtstreeks naar bezoek 4 gaan door bezoek 3 over te slaan.

Als patiënten geen behandelingssucces behalen voor een behandeling met FP 0,05% crème van 4 weken, wordt de studiebehandeling stopgezet en wordt een bezoek aan het einde van de therapie afgelegd. De proefpersonen die in aanmerking komen voor de ONDERHOUDSfase worden 1:1 gerandomiseerd om ofwel tweemaal daags verzachtend middel plus FP 0,05% crème eenmaal daags tweemaal per week (Groep A), ofwel tweemaal daags verzachtend middel (Groep B) te krijgen. FP 0,05% crème zal worden aangebracht op alle genezen plekken en alle nieuw ontstane plekken.

De werkzaamheid en veiligheid in de ONDERHOUDSfase worden elke 4 weken beoordeeld tot maximaal 20 weken of tot AD-terugval, afhankelijk van welk tijdstip het eerst komt. Bij elk bezoek (V5, W4 ± 2 dagen; V6, W8 ± 2 dagen; V7, W12 ± 2 dagen; V8, W16 ± 2 dagen; V9, W20 ± 2 dagen), moet de onderzoeker het eczeemgebied, AD-ernst, visuele huidbeoordeling en lichamelijk onderzoek uitvoeren, meting van vitale functies. De vragenlijst van KvL moet aan het einde van de onderhoudsfase door proefpersonen worden ingevuld.

In de ONDERHOUDS-fase, zodra de proefpersonen AD-terugval ervaren, wordt de studiebehandeling stopgezet en wordt een bezoek aan het einde van de therapie afgelegd.

Integendeel, als proefpersonen geen terugval ervaren tijdens de ONDERHOUDSfase, gaan ze allemaal naar de FOLLOW-UP-fase door tweemaal daags een verzachtend middel toe te passen.

De werkzaamheid en veiligheid in de FOLLOW-UP-fase zullen elke 4 weken worden beoordeeld tot maximaal 12 weken of tot AD-terugval, afhankelijk van welk tijdstip het eerst komt. Bij elk bezoek (V10, W24 ± 5 ​​dagen; V11, W28 ± 5 dagen; V12, W32 ± 5 dagen) moet de onderzoeker het eczeemgebied, AD-ernst, visuele huidbeoordeling evalueren en lichamelijk onderzoek uitvoeren, meting van vitale functies. fase, zodra proefpersonen AD-terugval ervaren, zullen ze de studiebehandeling stopzetten en een bezoek aan het einde van de therapie afleggen.

Aan het einde van het therapiebezoek moet de onderzoeker het eczeemgebied, de ernst van de ziekte van Alzheimer, de visuele huidbeoordeling evalueren en een lichamelijk onderzoek en meting van de vitale functies uitvoeren. De proefpersonen moeten de vragenlijst over de kwaliteit van leven en de evaluatie van de proefpersoon na de studie naar het geneesmiddel invullen.

Proefpersonen moeten een bezoek voor vroegtijdige opname afleggen zodra ze voldoen aan de opnamecriteria. Bij een bezoek voor vroegtijdige terugtrekking moet de onderzoeker het eczeemgebied, de ernst van de ziekte van Alzheimer, de visuele huidbeoordeling evalueren en lichamelijk onderzoek en meting van de vitale functies uitvoeren. De proefpersonen moeten de vragenlijst over de kwaliteit van leven en de evaluatie van de proefpersoon na de studie naar het geneesmiddel invullen.

Bij elk studiebezoek zullen gelijktijdige medicijnen worden verzameld na ontvangst van het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier van de proefpersoon, en AE's moeten worden verzameld en gedocumenteerd na de eerste dosis FP. Voor de vrouwelijke proefpersonen die menarche hebben ervaren, moet een urine-zwangerschapstest worden uitgevoerd wanneer proefpersonen het onderzoek binnenkomen en aan het einde van het hele onderzoek worden herhaald. Als het resultaat positief is, stopt de proefpersoon met het onderzoek. De therapietrouw zal bij elk bezoek na de 1e dosis FP 0,05% crème worden beoordeeld.

De totale studieduur is maximaal 37 weken.