Un estudio comparativo aleatorizado, abierto, para evaluar un régimen de dosificación intermitente de propionato de fluticasona al 0,05 % en crema (dos veces por semana) para reducir el riesgo de recaída cuando se agrega a la humectación diaria regular usando la loción PHYSIOGEL en sujetos pediátricos con dermatitis atópica estabilizada

Antecedentes La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad cutánea crónica recidivante causada por la intervención de múltiples estímulos inespecíficos o alérgenos específicos acompañada de disfunción fisiológica cutánea. La EA es una de las enfermedades de la piel más comunes que afecta hasta al 20% de los niños y al 1-3% de los adultos en la mayoría de los países del mundo. Los datos de una investigación epidemiológica china muestran que la tasa de prevalencia de la DA es del 10,9 % en adolescentes en edad escolar y del 15,3 % en niños en edad preescolar en 2010.

Alrededor del 65% de los pacientes con EA desarrollan los síntomas en el primer año de vida; y el 90% de los pacientes desarrollan los síntomas antes de los 5 años de edad. El inicio de la dermatitis atópica en la adolescencia o más tarde es poco común.

El objetivo del tratamiento en la DA es aliviar los síntomas y reducir la inflamación cutánea. Los emolientes como pilar de la terapia de mantenimiento pueden restaurar la función de barrera de la piel. Los glucocorticoides tópicos recomendados como tratamiento de primera línea son fármacos antiinflamatorios importantes para la EA, especialmente en la fase aguda.

Una de las características más problemáticas de la EA es su naturaleza crónica recurrente, lo que sugiere la necesidad de una terapia a largo plazo para esta enfermedad. El tratamiento común a largo plazo de la EA es un enfoque de tratamiento reactivo basado en la aplicación diaria de emolientes acompañada de la aplicación de glucocorticoides tópicos (TCS) o inhibidores de la calcineurina (TCI) "según sea necesario". Sin embargo, un nuevo tratamiento alternativo, la 'terapia proactiva', ha demostrado ser eficaz y bien tolerado para reducir las recaídas de la EA en ensayos clínicos y recomendado por las guías.

Esta terapia proactiva comienza con una terapia antiinflamatoria tópica intensiva hasta que todas las lesiones prácticamente desaparecen, seguida de una aplicación intermitente a largo plazo de medicamentos antiinflamatorios en dosis bajas a la piel previamente afectada y ahora clínicamente saludable, combinada con la aplicación diaria de emolientes a las zonas siempre no afectadas.

La última guía china de EA recomienda la aplicación de emolientes o humectantes tanto en la fase aguda como de mantenimiento, y la aplicación intermitente de corticosteroides tópicos con el uso diario de emolientes y humectantes como la opción de primera línea de la terapia de DA.

Sin embargo, el concepto de "terapia proactiva" de la DA no ha sido bien aceptado por los dermatólogos chinos. En contexto, los estudios demostraron que la eficacia de la "terapia proactiva" se ha realizado principalmente en sujetos caucásicos en lugar de en la población china. Por esta razón, aún existen necesidades médicas no satisfechas para generar datos sobre el uso combinado de propionato de fluticasona con humectantes en la terapia de mantenimiento de la DA en China.

Justificación El propionato de fluticasona (FP) es un corticosteroide fluorado sintético de potencia media para el tratamiento tópico de enfermedades de la piel. Los glucocorticoides establecidos mostraron efectos antiinflamatorios, antiproliferativos e inmunosupresores. Se ha demostrado que FP tiene un efecto antiinflamatorio moderado asociado con un buen cumplimiento por parte de los pacientes, una baja incidencia de reacciones de sensibilidad cruzada y una atrofogenia débil.

FP no muestra un efecto significativo sobre el eje hipotalámico pituitario (HPA), debido a su lipofilia y su rápida biotransformación hepática, lo que refleja una relación favorable entre la actividad tópica y sistémica. Los resultados de un ensayo clínico con EA de moderada a grave demuestran que la FP no provoca ningún efecto secundario local importante. El tratamiento de primera línea de la EA en pacientes pediátricos consiste en la aplicación de un glucocorticoide tópico de potencia leve a moderada combinado con emolientes. También se ha demostrado que la crema FP al 0,05 % es segura para el tratamiento de la DA de moderada a grave durante un máximo de 4 semanas en niños a partir de los 3 meses de edad.

Más de un estudio ha demostrado la eficacia y seguridad de la crema FP al 0,05% para la terapia proactiva de la EA. Un gran estudio multicéntrico comparó un régimen de dosificación intermitente de crema FP al 0,05 % (dos veces por semana) con su vehículo libre de fármacos para reducir el riesgo de recaída en adultos y niños (44 % y 66 % respectivamente) de 3 meses a 65 años con AD moderada o severa, pero estabilizada. Ambos regímenes se agregaron al emoliente diario habitual. Los resultados mostraron que los pacientes que recibieron crema FP intermitente en la fase de mantenimiento tenían 7,7 veces (pacientes pediátricos incluso 8,1 veces) menos probabilidades de tener una recaída de EA en comparación con los pacientes que recibieron crema vehículo. Y la terapia de mantenimiento con PF resultó ser segura y bien tolerada.

Un estudio posterior similar a gran escala fue para comparar la eficacia y la seguridad de la crema FP al 0,05 % y la pomada al 0,005 % para reducir el riesgo de recaídas. La diferencia fue que solo se inscribieron pacientes de 12 a 65 años con EA de moderada a grave que estaban experimentando un brote. El FP al 0,05 % fue más eficaz para reducir las recaídas que el FP al 0,005 %: el primero redujo seis veces el riesgo de recaídas y el último dos veces en comparación con el emoliente solo. La mediana de tiempo hasta la recaída fue de 6 semanas para el emoliente solo en comparación con más de 16 semanas para la FP adicional. Ambos medicamentos fueron bien tolerados con un bajo riesgo de efectos adversos locales.

El tratamiento de primera línea de la EA en pacientes pediátricos consiste en la aplicación de un glucocorticoide tópico de potencia leve a moderada combinado con emolientes. A excepción de los glucocorticoides tópicos, los emolientes son el tratamiento básico de la EA, que han sido recomendados y enfatizados en casi todas las guías de EA. La loción PHYSIOGEL, como emoliente hipoalergénico, contiene lípidos fisiológicos, lo que imita la estructura y composición de la barrera lipídica protectora de la piel con la técnica DMS (Dermal Membrane Structure). La loción PHYSIOGEL proporciona hidratación inmediata y duradera para prevenir la sequedad de la piel, lo que ha sido recomendado por dermatólogos en el cuidado diario complementario de la EA. Se recomienda aplicar una capa fina de loción PHYSIOGEL una o dos veces al día, idealmente para personas de todas las edades con piel seca, sensible y con disfunción de barrera (incluidas las personas que padecen DA).

En resumen, se ha demostrado la superioridad de una terapia proactiva con una combinación de FP y emoliente sobre el vehículo sin fármaco o el emoliente solo. La terapia proactiva con FP previno, retrasó y redujo la aparición de exacerbaciones y recaídas de la DA sin ningún problema de seguridad evidente. Además, la loción PHYSIOGEL, un emoliente con lípidos fisiológicos y tecnología DMS, tiene buena eficacia en la reparación de la barrera cutánea. En este sentido, posiblemente sea significativo demostrar la eficacia y seguridad de una combinación de loción FP y PHYSIOGEL para reducir la recaída de la EA.

OBJETIVO(S) El objetivo de este estudio es demostrar que el riesgo de recaída de la EA puede reducirse significativamente mediante la administración intermitente prolongada de propionato de fluticasona (FP) en crema al 0,05 % además de la terapia emoliente regular (loción PHYSIOGEL) en el tratamiento de mantenimiento (20 semanas) de dermatitis atópica (DA) en comparación con la aplicación de emoliente solo.

El objetivo secundario es evaluar la seguridad del uso de la combinación de crema y emoliente FP al 0,05 % en el tratamiento de mantenimiento de la EA y determinar el régimen de tratamiento óptimo en pacientes pediátricos chinos con DA.

Diseño del estudio Este es un estudio comparativo, aleatorizado y de etiqueta abierta. El estudio incluye 4 fases: TAMIZAJE, AGUDO, MANTENIMIENTO y SEGUIMIENTO.

Después de que los sujetos firmen el formulario de consentimiento informado por escrito (Visita 1), ingresarán a la fase de SELECCIÓN para verificar la elegibilidad dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de crema FP al 0,05 %. Durante la fase de SELECCIÓN, el investigador recopilará datos demográficos de los sujetos, historial médico, historial de tratamiento y diagnóstico de dermatitis atópica, medicamentos concomitantes. El investigador debe evaluar la gravedad de la EA y realizar un examen físico. Se evaluará el abuso de sustancias. Y se debe realizar una prueba de embarazo para verificar si hay mujeres en edad fértil (WOCBP).

-Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio (y hasta 6 semanas después de la última dosis del producto en investigación) de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica.

Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o si su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil.

La Visita 2 se realizará antes de la 1ª dosis de FP crema al 0,05%. En la visita 2, el investigador debe evaluar el área de eccema, la gravedad de la EA y la evaluación visual de la piel. Se medirán y registrarán los signos vitales. Los sujetos deben completar el cuestionario de QoL bajo las instrucciones del investigador. El investigador debe confirmar la elegibilidad de los sujetos para la fase AGUDA después de que se hayan verificado todos los criterios de inclusión y exclusión.

Todos los sujetos elegibles para la fase AGUDA recibirán crema FP al 0,05 % dos veces al día. Se aplicará crema FP al 0,05 % en los sitios afectados y en cualquier sitio de AD que aparezca recientemente.

La eficacia y la seguridad en la fase AGUDA se evaluarán cada 2 semanas hasta 4 semanas o hasta el éxito del tratamiento, dependiendo de qué punto de tiempo ocurra primero. En cada visita (Visita 3, S-2±2 días; Visita 4, S0±2 días) en la fase AGUDA, el investigador debe evaluar el área del eccema, la gravedad de la EA, la evaluación visual de la piel y realizar un examen físico y medir los signos vitales. La aleatorización se procesará una vez que el investigador confirme la elegibilidad del sujeto para la fase de MANTENIMIENTO.

El día de la aleatorización es D0 en fase de MANTENIMIENTO. Si los pacientes logran el éxito del tratamiento y cumplen con los criterios de la fase de MANTENIMIENTO durante los intervalos de visita de la fase AGUDA, la visita 4 se puede cambiar antes de la fecha programada. Si el momento del éxito del tratamiento es dentro de las 2 semanas posteriores a la visita 2, el sujeto puede ingresar directamente a la visita 4 saltándose la visita 3.

Si los pacientes no logran el éxito del tratamiento para el tratamiento con crema al 0,05 % de FP de 4 semanas, se suspenderá el tratamiento del estudio y se realizará una visita de finalización de la terapia. Los sujetos elegibles para la fase de MANTENIMIENTO serán aleatorizados 1:1 para recibir emoliente dos veces al día más crema FP al 0,05 % una vez al día dos veces a la semana (Grupo A) o emoliente dos veces al día (Grupo B). Se aplicará crema FP al 0,05 % en todos los sitios curados y en cualquier sitio nuevo.

La eficacia y la seguridad en la fase de MANTENIMIENTO se evaluarán cada 4 semanas hasta las 20 semanas o hasta la recaída de la DA, dependiendo de qué punto de tiempo ocurra primero. En cada visita (V5, S4±2 días; V6, S8±2 días; V7, S12±2 días; V8, S16±2 días; V9, S20±2 días), el investigador debe evaluar el área del eccema, la gravedad de la EA, la evaluación visual de la piel y realizar examen físico, medición de signos vitales. El cuestionario de calidad de vida debe ser completado por sujetos al final de la fase de mantenimiento.

En la fase de MANTENIMIENTO, una vez que los sujetos experimentan una recaída de DA, se interrumpirá el tratamiento del estudio y se realizará una visita de finalización de la terapia.

Por el contrario, si los sujetos no experimentan recaídas durante la fase de MANTENIMIENTO, todos ellos entrarán en la fase de SEGUIMIENTO aplicando emoliente dos veces al día.

La eficacia y la seguridad en la fase de SEGUIMIENTO se evaluarán cada 4 semanas hasta las 12 semanas o hasta la recaída de la DA, dependiendo de qué punto de tiempo ocurra primero. En cada visita (V10, S24±5 días; V11, S28±5 días; V12, S32±5 días), el investigador debe evaluar el área del eccema, la gravedad de la DA, la evaluación visual de la piel y realizar un examen físico y la medición de los signos vitales. En SEGUIMIENTO En esta fase, una vez que los sujetos experimenten una recaída de la DA, se suspenderá el tratamiento del estudio y se realizará una visita de finalización de la terapia.

En la visita de finalización de la terapia, el investigador debe evaluar el área del eccema, la gravedad de la DA, la evaluación visual de la piel y realizar un examen físico y la medición de los signos vitales. Los sujetos deben completar el cuestionario de QoL y la evaluación posterior al estudio de las drogas de los sujetos.

Los sujetos deben realizar una Visita de Retiro Temprano una vez que cumplan con los Criterios de Retiro. En la visita de retiro temprano, el investigador debe evaluar el área de eccema, la gravedad de la DA, la evaluación visual de la piel y realizar un examen físico y la medición de los signos vitales. Los sujetos deben completar el cuestionario de QoL y la evaluación posterior al estudio de las drogas de los sujetos.

En cada visita del estudio, los medicamentos concomitantes se recolectarán después de recibir el formulario de consentimiento informado por escrito del sujeto, y los EA se deben recolectar y documentar después de la primera dosis de PF. Para las mujeres que han experimentado la menarquia, se debe realizar una prueba de embarazo en orina cuando los sujetos ingresan al estudio y repetirse al final de todo el estudio. Si el resultado es positivo, el sujeto abandonará el estudio. El cumplimiento del tratamiento se evaluará en cada visita después de la 1ª dosis de FP crema al 0,05%.

La duración total del estudio es de hasta 37 semanas.