Randomizowane, otwarte badanie porównawcze mające na celu ocenę przerywanego schematu dawkowania 0,05% propionianu flutykazonu w kremie (dwa razy w tygodniu) w zmniejszaniu ryzyka nawrotu choroby w przypadku dodania go do regularnego codziennego nawilżania za pomocą balsamu PHYSIOGEL u dzieci i młodzieży ze stabilizowanym atopowym zapaleniem skóry

Wstęp Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą, nawracającą chorobą skóry spowodowaną interwencją wielu niespecyficznych bodźców lub specyficznych alergenów, której towarzyszy fizjologiczna dysfunkcja skóry. AZS jest jedną z najczęstszych chorób skóry, która dotyka do 20% Dzieci i 1-3% dorosłych w większości krajów świata. Dane z chińskich badań epidemiologicznych wskazują, że w 2010 roku częstość występowania AD wyniosła 10,9% wśród młodzieży w wieku szkolnym i 15,3% wśród dzieci w wieku przedszkolnym.

Około 65% pacjentów z AD rozwija objawy w pierwszym roku życia; a u 90% pacjentów objawy pojawiają się przed ukończeniem 5. roku życia. Początek atopowego zapalenia skóry w okresie dojrzewania lub później jest rzadki.

Celem leczenia AZS jest złagodzenie objawów i zmniejszenie stanu zapalnego skóry. Emolienty jako podstawa terapii podtrzymującej są w stanie przywrócić funkcję bariery skórnej. Miejscowe glikokortykosteroidy zalecane jako leczenie pierwszego rzutu są ważnymi lekami przeciwzapalnymi do stosowania w AZS, zwłaszcza w fazie ostrej.

Jedną z najbardziej uciążliwych cech AZS jest jej przewlekły, nawrotowy charakter, co sugeruje konieczność długotrwałej terapii tej choroby. Powszechnym długotrwałym leczeniem AZS jest leczenie reaktywne, polegające na codziennym stosowaniu emolientów, któremu towarzyszy miejscowe stosowanie glukokortykoidów (TCS) lub inhibitorów kalcyneuryny (TCI) „w razie potrzeby”. Jednak w badaniach klinicznych i zaleceniach wykazano, że nowa alternatywna terapia „terapia proaktywna” jest skuteczna i dobrze tolerowana w zmniejszaniu nawrotów choroby Alzheimera.

Ta proaktywna terapia rozpoczyna się od intensywnej miejscowej terapii przeciwzapalnej, aż do całkowitego ustąpienia zmian, po której następuje długotrwałe, przerywane stosowanie małych dawek leków przeciwzapalnych na wcześniej dotkniętą chorobą, a teraz klinicznie wyglądającą zdrowo skórę, w połączeniu z codziennym stosowaniem emolienty do zawsze nienaruszonych obszarów.

Najnowsze chińskie wytyczne dotyczące AZS zalecają stosowanie emolientów lub środków nawilżających zarówno w fazie ostrej, jak i podtrzymującej, a także przerywane stosowanie miejscowych kortykosteroidów z codziennym stosowaniem emolientów i środków nawilżających jako opcję pierwszego rzutu w leczeniu AZS.

Jednak koncepcja „proaktywnej terapii” AZS nie została dobrze przyjęta przez chińskich dermatologów. W kontekście badania wykazały, że skuteczność „terapii proaktywnej” została przeprowadzona głównie u osób rasy kaukaskiej, a nie w populacji chińskiej. Z tego powodu nadal istnieją niezaspokojone potrzeby medyczne w zakresie generowania danych dotyczących łącznego stosowania propionianu flutikazonu ze środkiem nawilżającym w leczeniu podtrzymującym AZS w Chinach.

Uzasadnienie Flutykazonu propionian (FP) jest syntetycznym fluorowanym kortykosteroidem o średniej sile działania, przeznaczonym do miejscowego leczenia chorób skóry. Ustalone glukokortykoidy wykazywały działanie przeciwzapalne, antyproliferacyjne i immunosupresyjne. Wykazano, że FP ma umiarkowane działanie przeciwzapalne związane z dobrą podatnością pacjentów, niską częstością występowania reakcji nadwrażliwości krzyżowej i słabą atroficznością.

FP nie wykazuje istotnego wpływu na oś podwzgórze-przysadka (HPA) ze względu na swoją lipofilowość i szybką biotransformację w wątrobie, co odzwierciedla korzystny stosunek między działaniem miejscowym i ogólnoustrojowym. Wyniki badania klinicznego z umiarkowanym do ciężkiego AZS pokazują, że FP nie powoduje żadnych poważnych miejscowych skutków ubocznych. Terapia pierwszego rzutu AZS u dzieci i młodzieży polega na miejscowym stosowaniu glikokortykosteroidów o słabym lub umiarkowanym działaniu w połączeniu ze środkami zmiękczającymi skórę. Udowodniono również, że krem ​​FP 0,05% jest bezpieczny w leczeniu AD o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego przez okres do 4 tygodni u dzieci w wieku 3 miesięcy i starszych.

W więcej niż jednym badaniu wykazano skuteczność i bezpieczeństwo kremu FP 0,05% w proaktywnej terapii AZS. W dużym, wieloośrodkowym badaniu porównywano przerywany schemat dawkowania kremu 0,05% FP (dwa razy w tygodniu) z jego niezawierającym leku nośnikiem w zmniejszaniu ryzyka nawrotu u dorosłych i dzieci (odpowiednio 44% i 66%) w wieku od 3 miesięcy do 65 lat z umiarkowana lub ciężka, ale ustabilizowana AZS. Oba schematy zostały dodane do zwykłego codziennego emolientu. Wyniki pokazały, że prawdopodobieństwo nawrotu AZS u pacjentów otrzymujących okresowo krem ​​FP w fazie podtrzymującej było 7,7 razy (pacjenci pediatryczni nawet 8,1 razy) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi krem ​​nośnikowy. A terapia podtrzymująca FP okazała się bezpieczna i dobrze tolerowana.

Kolejne podobne badanie na dużą skalę miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa zarówno kremu FP 0,05%, jak i maści 0,005% w zmniejszaniu ryzyka nawrotów. Różnica polegała na tym, że do badania włączono tylko pacjentów w wieku od 12 do 65 lat z AD o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, u których wystąpił zaostrzenie. FP 0,05% był bardziej skuteczny w zmniejszaniu nawrotów niż FP 0,005%: ten pierwszy sześciokrotnie zmniejszał ryzyko nawrotów, a drugi dwa razy w porównaniu z samym emolientem. Mediana czasu do nawrotu wyniosła 6 tygodni dla samego środka zmiękczającego w porównaniu z ponad 16 tygodniami dla dodatkowego FP. Oba leki były dobrze tolerowane, a ryzyko miejscowych działań niepożądanych było niskie.

Terapia pierwszego rzutu AZS u dzieci i młodzieży polega na miejscowym stosowaniu glikokortykosteroidów o słabym lub umiarkowanym działaniu w połączeniu ze środkami zmiękczającymi skórę. Oprócz glikokortykosteroidów stosowanych miejscowo, podstawowe leczenie AZS stanowią emolienty, które są zalecane i podkreślane w prawie wszystkich wytycznych dotyczących AZS. Balsam PHYSIOGEL, jako hipoalergiczny emolient, zawiera lipidy fizjologiczne, które naśladują budowę i skład lipidowej bariery ochronnej skóry techniką DMS (ang. Dermal Membrane Structure). Balsam PHYSIOGEL zapewnia natychmiastowe i długotrwałe nawilżenie, zapobiegając wysuszeniu skóry, co jest rekomendowane przez dermatologów jako wspomagająca codzienna pielęgnacja AZS. Zaleca się nakładać cienką warstwę balsamu PHYSIOGEL raz do dwóch razy dziennie, idealnie dla osób w każdym wieku ze skórą suchą, wrażliwą i z dysfunkcjami bariery ochronnej (w tym dla osób cierpiących na AZS).

Podsumowując, wykazano wyższość terapii proaktywnej z połączeniem FP i emolientu nad bezlekowym podłożem lub samym emolientem. Proaktywna terapia FP zapobiegała, opóźniała i zmniejszała występowanie zaostrzeń i nawrotów AZS bez oczywistych obaw dotyczących bezpieczeństwa. Poza tym balsam PHYSIOGEL, emolient z fizjologicznymi lipidami i technologią DMS, wykazuje dobrą skuteczność w naprawie bariery skórnej. W związku z tym prawdopodobnie sensowne jest wykazanie skuteczności i bezpieczeństwa połączenia FP i balsamu PHYSIOGEL w zmniejszaniu nawrotów AZS.

CEL(E) Badanie to ma na celu wykazanie, że ryzyko nawrotu AZS można znacząco zmniejszyć poprzez przedłużone, przerywane dawkowanie kremu 0,05% propionianu flutykazonu (FP) jako dodatek do regularnej terapii zmiękczającej (płyn PHYSIOGEL) w leczeniu podtrzymującym (20 tygodni) atopowego zapalenia skóry (AZS) w porównaniu z zastosowaniem samego emolientu.

Celem drugorzędnym jest ocena bezpieczeństwa stosowania kombinacji kremu FP 0,05% i emolientu w leczeniu podtrzymującym AZS oraz określenie optymalnego schematu leczenia chińskich pacjentów pediatrycznych z AZS.

Projekt badania Jest to otwarte, randomizowane badanie porównawcze. Badanie obejmuje 4 fazy: PRZESIEWANIE, OSTRZE, KONSERWACJA i OBSERWACJA.

Po podpisaniu pisemnego formularza świadomej zgody (Wizyta 1) pacjenci przejdą do fazy PRZESIEWU w celu sprawdzenia kwalifikowalności w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką kremu FP 0,05%. Podczas fazy PRZESIEWU, badacz zbierze dane demograficzne badanych, historię medyczną, diagnozę i historię leczenia atopowego zapalenia skóry, jednocześnie stosowane leki. Badacz musi ocenić ciężkość AZS i przeprowadzić badanie fizykalne. Nadużywanie substancji zostanie ocenione. Należy przeprowadzić test ciążowy, aby sprawdzić, czy kobiety mogą zajść w ciążę (WOCBP).

-Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas całego badania (i do 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu) w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę.

WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie.

Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepiane lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub tutaj ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że może zajść w ciążę.

Wizyta 2 odbędzie się przed podaniem I dawki kremu FP 0,05%. Podczas wizyty 2 badacz musi ocenić obszar wyprysku, nasilenie AZS i wizualną ocenę skóry. Parametry życiowe będą mierzone i rejestrowane. Pacjenci muszą wypełnić kwestionariusz QoL zgodnie z instrukcjami badacza. Po sprawdzeniu wszystkich kryteriów włączenia i wykluczenia badacz musi potwierdzić, że badani kwalifikują się do fazy OSTREJ.

Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do fazy OSTREJ otrzymają dwa razy dziennie krem ​​FP 0,05%. Krem FP 0,05% zostanie nałożony na miejsca dotknięte chorobą i wszelkie nowo pojawiające się miejsca AD.

Skuteczność i bezpieczeństwo w fazie OSTREJ będą oceniane co 2 tygodnie do 4 tygodni lub do czasu powodzenia leczenia, w zależności od tego, który punkt czasowy nastąpi wcześniej. Podczas każdej wizyty (Wizyta 3, W-2 ± 2 dni; Wizyta 4, W0 ± 2 dni) w fazie OSTREJ badacz musi ocenić obszar wyprysku, nasilenie AZS, wizualną ocenę skóry oraz przeprowadzić badanie przedmiotowe i pomiar parametrów życiowych. Randomizacja zostanie przetworzona, gdy badacz potwierdzi kwalifikację pacjenta do fazy UTRZYMANIA.

Dzień randomizacji to D0 w fazie KONSERWACJI. Jeżeli pacjenci osiągną Sukces Leczenia i spełnią kryteria fazy KONSERWACJI w przerwach między wizytami fazy OSTREJ, Wizyta 4 może zostać przesunięta wcześniej niż planowana data. Jeżeli czas powodzenia leczenia przypada w ciągu 2 tygodni od Wizyty 2, pacjent może przejść bezpośrednio na Wizytę 4, pomijając Wizytę 3.

Jeśli pacjenci nie osiągną sukcesu leczenia przez 4-tygodniową kurację kremem FP 0,05%, zostaną przerwani w badaniu i przejdą Wizytę końcową terapii. Pacjenci kwalifikujący się do fazy UTRZYMANIA zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej emolient dwa razy dziennie plus krem ​​FP 0,05% raz dziennie dwa razy w tygodniu (grupa A) lub emolient dwa razy dziennie (grupa B). Krem FP 0,05% zostanie nałożony na wszystkie zagojone miejsca oraz nowo powstałe miejsca.

Skuteczność i bezpieczeństwo w fazie KONSERWACJI będą oceniane co 4 tygodnie do 20 tygodni lub do nawrotu AZS, w zależności od tego, który punkt czasowy nastąpi wcześniej. Podczas każdej wizyty (V5, T4±2dni; V6,T8±2dni; V7,T12±2dni;V8,T16±2dni;V9,T20±2dni) badacz musi ocenić obszar wyprysku, nasilenie AZS, wizualną ocenę skóry oraz przeprowadzić badanie fizykalne, pomiar parametrów życiowych. Kwestionariusz QoL musi zostać wypełniony przez osoby pod koniec fazy podtrzymującej.

W fazie UTRZYMANIA, gdy u pacjentów wystąpi nawrót choroby Alzheimera, zostanie przerwane badane leczenie i przeprowadzona zostanie wizyta końcowa terapii.

Wręcz przeciwnie, jeśli badani nie doświadczą nawrotu w fazie UTRZYMANIA, wszyscy wejdą w fazę KONTROLI, stosując emolient dwa razy dziennie.

Skuteczność i bezpieczeństwo w fazie FOLLOW-UP będą oceniane co 4 tygodnie do 12 tygodni lub do nawrotu AZS, w zależności od tego, który punkt czasowy nastąpi wcześniej. Podczas każdej wizyty (V10, T24 ± 5 ​​dni; V11, T28 ± 5 dni; V12, T32 ± 5 dni) badacz musi ocenić obszar wyprysku, nasilenie AZS, wizualną ocenę skóry oraz przeprowadzić badanie fizykalne i pomiar parametrów życiowych. fazy, gdy u pacjentów wystąpi nawrót choroby Alzheimera, zakończą oni podawanie badanego leku i przeprowadzą Wizytę końcową terapii.

Podczas wizyty kończącej terapię badacz musi ocenić obszar wyprysku, nasilenie AZS, wizualną ocenę skóry oraz przeprowadzić badanie fizykalne i pomiar parametrów życiowych. Pacjenci muszą wypełnić kwestionariusz QoL i oceny pacjentów pod kątem leku po zakończeniu badania.

Pacjenci muszą odbyć wizytę w celu wcześniejszego wycofania, gdy spełnią Kryteria wycofania. Podczas wizyty w celu wczesnego wycofywania badacz musi ocenić obszar wyprysku, nasilenie AZS, wizualną ocenę skóry oraz przeprowadzić badanie fizykalne i pomiar parametrów życiowych. Pacjenci muszą wypełnić kwestionariusz QoL i oceny pacjentów pod kątem leku po zakończeniu badania.

Podczas każdej wizyty w ramach badania przyjmowane jednocześnie leki będą zbierane po otrzymaniu pisemnego formularza świadomej zgody uczestnika, a zdarzenia niepożądane należy zbierać i dokumentować po podaniu pierwszej dawki FP. W przypadku pacjentek, u których wystąpiła pierwsza miesiączka, należy wykonać test ciążowy z moczu, gdy uczestniczki wchodzą do badania, i powtórzyć na koniec całego badania. Jeśli wynik jest pozytywny, pacjent rezygnuje z badania. Zgodność leczenia będzie oceniana na każdej wizycie po podaniu I dawki kremu FP 0,05%.

Całkowity czas trwania badania wynosi do 37 tygodni.