Рандомизированное открытое сравнительное исследование по оценке прерывистого режима дозирования 0,05% крема флутиказона пропионата (два раза в неделю) в снижении риска рецидива при добавлении к регулярному ежедневному увлажнению с использованием лосьона PHYSIOGEL у детей со стабилизированным атопическим дерматитом

Актуальность темы Атопический дерматит (АД) представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание кожи, вызванное воздействием множественной неспецифической стимуляции или специфических аллергенов, сопровождающееся кожной физиологической дисфункцией. АтД является одним из наиболее распространенных кожных заболеваний, которым страдают до 20% детей и 1-3% взрослых в большинстве стран мира. Данные китайского эпидемиологического исследования показывают, что уровень распространенности БА составляет 10,9% среди подростков школьного возраста и 15,3% среди детей дошкольного возраста в 2010 году.

Примерно у 65% пациентов с БА симптомы развиваются в первый год жизни; и у 90% пациентов симптомы развиваются в возрасте до 5 лет. Начало атопического дерматита в подростковом возрасте или позже встречается редко.

Целью лечения БА является облегчение симптомов и уменьшение кожного воспаления. Смягчающие средства в качестве основы поддерживающей терапии способны восстанавливать барьерную функцию кожи. Глюкокортикоиды для местного применения, рекомендуемые в качестве терапии первой линии, являются важными противовоспалительными препаратами для использования при БА, особенно в острой фазе.

Одной из наиболее неприятных особенностей БА является ее хронический рецидивирующий характер, что предполагает необходимость длительной терапии этого заболевания. Обычным долгосрочным лечением АтД является реактивный подход к лечению, основанный на ежедневном применении смягчающих средств, сопровождаемых применением местных глюкокортикоидов (TCS) или ингибиторов кальциневрина (TCI) «по мере необходимости». Тем не менее, новое альтернативное лечение «проактивная терапия» доказало свою эффективность и хорошую переносимость для снижения рецидивов БА в клинических испытаниях и рекомендовано руководствами.

Эта проактивная терапия начинается с интенсивной местной противовоспалительной терапии до тех пор, пока все поражения практически не исчезнут, после чего следует длительное прерывистое применение низких доз противовоспалительных препаратов на ранее пораженную и теперь клинически здоровую кожу в сочетании с ежедневным применением смягчающие средства на всегда незатронутые участки.

Последнее китайское руководство по АД рекомендует применение смягчающих или увлажняющих средств как в острой, так и в поддерживающей фазе, а также прерывистое применение топических кортикостероидов с ежедневным использованием смягчающих и увлажняющих средств в качестве первой линии терапии АД.

Однако концепция «упреждающей терапии» БА не была принята китайскими дерматологами. В контексте исследования продемонстрировали эффективность «упреждающей терапии» в основном у представителей европеоидной расы, а не у населения Китая. По этой причине до сих пор существуют неудовлетворенные медицинские потребности в сборе данных о комбинированном использовании флутиказона пропионата с увлажняющим средством для поддерживающей терапии БА в Китае.

Обоснование Флутиказона пропионат (ФП) представляет собой синтетический фторированный кортикостероид средней силы действия для местного лечения кожных заболеваний. Установленные глюкокортикоиды проявляли противовоспалительное, антипролиферативное и иммунодепрессивное действие. Было продемонстрировано, что ФП обладает умеренным противовоспалительным эффектом, связанным с хорошей комплаентностью пациентов, низкой частотой реакций перекрестной чувствительности и слабой атрофогенностью.

ФП не оказывает значительного влияния на гипоталамо-гипофизарную ось (ГГНС) из-за его липофильности и быстрой биотрансформации в печени, что отражает благоприятное соотношение между местной и системной активностью. Результаты клинического исследования БА средней и тяжелой степени показывают, что ФП не вызывает серьезных местных побочных эффектов. Терапия первой линии атопического дерматита у детей состоит из применения местных глюкокортикоидов от слабой до умеренной силы в сочетании со смягчающими средствами. Также доказана безопасность крема FP 0,05% для лечения атопического дерматита средней и тяжелой степени продолжительностью до 4 недель у детей в возрасте 3 месяцев и старше.

Более чем в одном исследовании была продемонстрирована эффективность и безопасность 0,05% крема ФП для проактивной терапии АтД. В крупном многоцентровом исследовании сравнивали прерывистый режим дозирования 0,05% крема ФП (два раза в неделю) с его немедикаментозным носителем для снижения риска рецидива у взрослых и детей (44% и 66% соответственно) в возрасте от 3 месяцев до 65 лет с умеренная или тяжелая, но стабилизированная БА. Обе схемы были добавлены к регулярному ежедневному применению смягчающего средства. Результаты показали, что у пациентов, получавших прерывистый крем FP в поддерживающей фазе, вероятность рецидива AD была в 7,7 раза (у детей даже в 8,1 раза) меньше, чем у пациентов, получавших крем-носитель. А поддерживающая терапия ФП оказалась безопасной и хорошо переносимой.

Последующее аналогичное крупномасштабное исследование должно было сравнить эффективность и безопасность как 0,05% крема ФП, так и 0,005% мази в снижении риска рецидивов. Разница заключалась в том, что в исследование были включены только пациенты в возрасте 12–65 лет с умеренной и тяжелой формой БА, у которых наблюдались обострения. FP 0,05% был более эффективен в снижении рецидивов, чем FP 0,005%: первый снижал риск рецидивов в шесть раз, а второй — в два раза по сравнению с одним смягчающим средством. Среднее время до рецидива составило 6 недель для одного смягчающего средства по сравнению с более чем 16 неделями для дополнительного FP. Оба препарата хорошо переносились с низким риском местных побочных эффектов.

Терапия первой линии атопического дерматита у детей состоит из применения местных глюкокортикоидов от слабой до умеренной силы в сочетании со смягчающими средствами. За исключением местных глюкокортикоидов, эмоленты являются основным средством лечения АтД, что было рекомендовано и подчеркнуто почти во всех руководствах по АтД. Лосьон PHYSIOGEL, как гипоаллергенное смягчающее средство, содержит физиологические липиды, которые имитируют структуру и состав защитного липидного барьера кожи с помощью метода DMS (Dermal Membrane Structure). Лосьон PHYSIOGEL обеспечивает мгновенное и длительное увлажнение, предотвращая сухость кожи, что было рекомендовано дерматологами в качестве дополнительного ежедневного ухода за кожей при атопическом дерматите. Рекомендуется наносить тонкий слой лосьона PHYSIOGEL один-два раза в день, что идеально подходит для людей всех возрастов с сухой, чувствительной кожей и кожей с нарушением барьерной функции (включая людей, страдающих атопическим дерматитом).

Таким образом, было продемонстрировано превосходство проактивной терапии с комбинацией ФП и смягчающего средства по сравнению с немедикаментозным носителем или только смягчающим средством. Проактивная терапия FP предотвратила, отсрочила и уменьшила частоту обострений и рецидивов AD без каких-либо явных опасений по поводу безопасности. Кроме того, лосьон PHYSIOGEL, смягчающее средство с физиологическими липидами и технологией DMS, обладает хорошей эффективностью в восстановлении кожного барьера. В связи с этим, возможно, имеет смысл продемонстрировать эффективность и безопасность комбинации FP и лосьона PHYSIOGEL в снижении рецидивов AD.

ЦЕЛЬ(И) Это исследование направлено на то, чтобы продемонстрировать, что риск рецидива атопического дерматита может быть значительно снижен за счет длительного прерывистого дозирования 0,05% крема флутиказона пропионата (FP) в дополнение к регулярной терапии смягчающими средствами (лосьон PHYSIOGEL) в рамках поддерживающей терапии (20 недель). атопического дерматита (АД) по сравнению с применением только смягчающих средств.

Вторичной целью является оценка безопасности использования комбинации 0,05% крема FP и смягчающих средств при поддерживающей терапии атопического дерматита и определение оптимальной схемы лечения у китайских педиатрических пациентов с атопическим дерматитом.

Дизайн исследования Это открытое рандомизированное сравнительное исследование. Исследование включает 4 этапа: СКРИНИНГ, ОСТРЫЙ, ПОДДЕРЖАНИЕ и ПОСЛЕДУЮЩИЕ НАБЛЮДЕНИЯ.

После того, как субъекты подпишут письменную форму информированного согласия (посещение 1), они перейдут к фазе СКРИНИНГА, чтобы проверить соответствие требованиям в течение 7 дней до первой дозы крема 0,05% FP. На этапе СКРИНИНГА исследователь собирает демографические данные субъектов, историю болезни, историю диагноза и лечения атопического дерматита, сопутствующие лекарства. Исследователь должен оценить степень тяжести болезни Альцгеймера и провести медицинский осмотр. Злоупотребление психоактивными веществами будет оцениваться. И тест на беременность должен быть проведен для проверки женщин детородного возраста (WOCBP).

-Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования (и в течение 6 недель после последней дозы исследуемого продукта) таким образом, чтобы минимизировать риск беременности.

WOCBP включает в себя любую женщину, которая испытала менархе и не прошла успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находится в постменопаузе.

Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или если их партнер бесплоден (например, после вазэктомии), следует рассматривать как способного к деторождению.

Визит 2 будет иметь место перед 1-й дозой крема FP 0,05%. При посещении 2 исследователь должен оценить площадь экземы, степень тяжести атопического дерматита и визуальную оценку кожи. Жизненно важные признаки будут измерены и зарегистрированы. Субъектам необходимо заполнить анкету QoL по указанию исследователя. Исследователь должен подтвердить право субъектов на ОСТРУЮ фазу после проверки всех критериев включения и исключения.

Все субъекты, подходящие для фазы ACUTE, будут получать крем 0,05% FP два раза в день. Крем FP 0,05% будет наноситься на пораженные участки и любые новые участки AD.

Эффективность и безопасность в ОСТРОЙ фазе будут оцениваться каждые 2 недели до 4 недель или до достижения успеха лечения в зависимости от того, какой момент времени наступит раньше. При каждом посещении (посещение 3, нед-2 ± 2 дня; посещение 4, нед 0 ± 2 дня) в ОСТРОЙ фазе исследователь должен оценить площадь экземы, тяжесть атопического дерматита, визуальную оценку кожи и провести физикальное обследование, измерение основных показателей жизнедеятельности. Рандомизация будет обработана после того, как исследователь подтвердит право субъекта на фазу ОБСЛУЖИВАНИЯ.

День рандомизации — D0 в фазе ОБСЛУЖИВАНИЯ. Если пациенты достигают успеха в лечении и соответствуют критериям фазы ПОДДЕРЖКИ в течение интервалов посещений фазы ОСТРОЙ, визит 4 может быть перенесен на более ранний срок, чем запланированная дата. Если время успешного лечения наступает в течение 2 недель после посещения 2, субъект может сразу перейти к посещению 4, пропустив посещение 3.

Если пациенты не достигают успеха в лечении после 4-недельного лечения кремом FP ​​0,05%, они будут прекращены изучаемым лечением и проведут визит в конце терапии. Субъекты, подходящие для фазы ПОДДЕРЖКИ, будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо смягчающего средства два раза в день плюс крем 0,05% FP один раз в день два раза в неделю (группа A), либо смягчающего средства два раза в день (группа B). Крем FP 0,05% будет наноситься на все зажившие и новые участки.

Эффективность и безопасность в фазе ПОДДЕРЖКИ будут оцениваться каждые 4 недели до 20 недель или до рецидива AD в зависимости от того, какой момент времени наступит раньше. При каждом посещении (V5, Н4 ± 2 дня; V6, Н8 ± 2 дня; V7, Н12 ± 2 дня; V8, Н16 ± 2 дня; V9, Н20 ± 2 дня) исследователь должен оценивать площадь экземы, тяжесть атопического дерматита, визуальную оценку кожи и провести физикальное обследование, измерение показателей жизнедеятельности. Анкета QoL должна быть заполнена субъектами в конце поддерживающей фазы.

На этапе ПОДДЕРЖКИ, как только у субъектов возникнет рецидив AD, они будут прекращены изучаемым лечением и проведут визит в конце терапии.

Напротив, если у субъектов не возникнет рецидива во время фазы ПОДДЕРЖКИ, все они перейдут в фазу ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ, применяя смягчающее средство два раза в день.

Эффективность и безопасность в фазе ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ будут оцениваться каждые 4 недели до 12 недель или до рецидива БА, в зависимости от того, какой момент времени наступит раньше. При каждом посещении (V10, Н24 ± 5 ​​дней; V11, Н28 ± 5 дней; V12, Н32 ± 5 дней) исследователь должен оценить площадь экземы, тяжесть АД, визуальную оценку кожи и провести физикальное обследование, измерение основных показателей жизнедеятельности. Этап: как только у субъектов возникнет рецидив БА, они будут прекращены изучаемым лечением и пройдут визит в конце терапии.

В конце терапевтического визита исследователь должен оценить площадь экземы, степень тяжести атопического дерматита, визуальную оценку кожи и провести физикальное обследование, измерение основных показателей жизнедеятельности. Субъектам необходимо заполнить анкету QoL и оценку субъектов после исследования до приема препарата.

Субъектам необходимо провести ранний визит отмены после того, как они удовлетворят критериям отмены. При посещении с ранней отменой исследователь должен оценить площадь экземы, степень тяжести атопического дерматита, визуальную оценку кожи и провести физикальное обследование, измерение основных показателей жизнедеятельности. Субъектам необходимо заполнить анкету QoL и оценку субъектов после исследования до приема препарата.

При каждом визите исследования сопутствующие лекарства будут собираться после получения письменной формы информированного согласия субъекта, а нежелательные явления должны собираться и документироваться после первой дозы FP. Для субъектов женского пола, которые испытали менархе, тест мочи на беременность необходимо провести, когда субъекты входят в исследование, и повторить его в конце всего исследования. Если результат будет положительным, субъект выбывает из исследования. Приверженность лечению будет оцениваться при каждом посещении после введения 1-й дозы 0,05% крема ФП.

Общая продолжительность обучения до 37 недель.