Randomizovaná, otevřená, srovnávací studie k vyhodnocení režimu přerušovaného dávkování flutikasonpropionátu 0,05% krému (dvakrát týdně) ke snížení rizika relapsu při přidání k pravidelnému dennímu zvlhčování pomocí PHYSIOGEL lotion u dětských pacientů se stabilizovanou atopickou dermatitidou

Dosavadní stav techniky Atopická dermatitida (AD) je chronické recidivující kožní onemocnění způsobené intervencí vícenásobné nespecifické stimulace nebo specifických alergenů doprovázené kožní fyziologickou dysfunkcí. AD je jedno z nejčastějších kožních onemocnění, které postihuje až 20 % dětí a 1–3 % dospělých ve většině zemí světa. Údaje z čínského epidemiologického výzkumu ukazují, že míra prevalence AD ​​je v roce 2010 10,9 % u dospívajících ve školním věku a 15,3 % u dětí předškolního věku.

Přibližně u 65 % pacientů s AD se symptomy rozvinou v prvním roce života; a u 90 % pacientů se symptomy rozvinou před 5. rokem věku. Nástup atopické dermatitidy v adolescenci nebo později není častý.

Cílem léčby AD je zmírnit symptomy a snížit kožní zánět. Emolienty jako hlavní pilíř udržovací terapie jsou schopny obnovit funkci kožní bariéry. Lokální glukokortikoidy doporučované jako léčba první volby jsou důležitými protizánětlivými léky pro použití u AD, zejména v akutní fázi.

Jedním z nejobtížnějších rysů AD je její chronická recidivující povaha, což naznačuje potřebu dlouhodobé terapie tohoto onemocnění. Běžnou dlouhodobou léčbou AD je reaktivní léčebný přístup založený na každodenní aplikaci emoliencií doprovázené aplikací topických glukokortikoidů (TCS) nebo kalcineurinových inhibitorů (TCI) „podle potřeby“. V klinických studiích a doporučených doporučeními se však ukázalo, že nová alternativní léčba „proaktivní terapie“ je účinná a dobře snášená pro snížení relapsu AD.

Tato proaktivní terapie začíná intenzivní lokální protizánětlivou terapií, dokud všechny léze prakticky nezmizí, následovanou dlouhodobou intermitentní aplikací nízkých dávek protizánětlivých léků na dříve postiženou a nyní klinicky zdravě vypadající kůži v kombinaci s každodenní aplikací změkčovadla do vždy nezasažených oblastí.

Nejnovější čínská doporučení pro AD doporučují aplikaci změkčovadel nebo zvlhčovačů v akutní i udržovací fázi a intermitentní aplikaci topických kortikosteroidů s každodenním používáním změkčovadel a zvlhčovačů jako možnost první volby léčby AD.

Koncept „proaktivní terapie“ AD však nebyl čínskými dermatology dobře přijat. V souvislosti s tím studie prokázaly, že účinnost „proaktivní terapie“ byla prováděna především u bělochů namísto u čínské populace. Z tohoto důvodu stále existují nesplněné lékařské potřeby generovat údaje o kombinovaném použití flutikason propionátu se zvlhčovačem v udržovací léčbě AD v Číně.

Odůvodnění Flutikason propionát (FP) je syntetický fluorovaný kortikosteroid střední síly pro lokální léčbu kožních onemocnění. Zavedené glukokortikoidy vykazovaly protizánětlivé, antiproliferativní a imunosupresivní účinky. Bylo prokázáno, že FP má mírný protizánětlivý účinek spojený s dobrou compliance mezi pacienty, nízkým výskytem reakcí zkřížené citlivosti a slabou atrofogenitou.

FP nevykazuje signifikantní účinek na hypotalamickou hypofýzovou osu (HPA) vzhledem k její lipofilitě a její rychlé jaterní biotransformaci, což odráží příznivý poměr mezi lokální a systémovou aktivitou. Výsledky klinické studie se středně těžkou až těžkou AD ukazují, že FP nezpůsobuje žádné významné lokální vedlejší účinky. Léčba první linie AD u dětských pacientů spočívá v aplikaci mírně až středně silného topického glukokortikoidu v kombinaci se změkčovadly. FP krém 0,05 % byl také prokázán jako bezpečný pro léčbu středně těžké až těžké AD po dobu až 4 týdnů u dětí ve věku 3 měsíců a starších.

Více než jedna studie prokázala účinnost a bezpečnost FP 0,05% krému pro proaktivní terapii AD. Velká multicentrická studie porovnávala přerušovaný dávkovací režim FP 0,05% krému (dvakrát týdně) s jeho vehikulem bez léčiva při snižování rizika relapsu u dospělých a dětí (44 % a 66 %) ve věku od 3 měsíců do 65 let s středně těžká nebo těžká, ale stabilizovaná AD. Oba režimy byly přidány k běžnému dennímu změkčovadlu. Výsledky ukázaly, že pacienti užívající intermitentní FP krém v udržovací fázi měli 7,7krát (dětští pacienti dokonce 8,1krát) nižší pravděpodobnost relapsu AD ve srovnání s pacienty pod krémem s vehikulem. A udržovací terapie s FP se ukázala jako bezpečná a dobře tolerovaná.

Následná podobná rozsáhlá studie měla porovnat účinnost a bezpečnost FP 0,05% krému a 0,005% masti při snižování rizika relapsů. Rozdíl byl v tom, že byli zařazeni pouze pacienti ve věku 12-65 let se středně těžkou až těžkou AD, u kterých došlo k vzplanutí. FP 0,05 % byl účinnější při snižování relapsů než FP 0,005 %: první snížil riziko relapsů šestkrát a druhý dvakrát ve srovnání se samotným změkčovadlem. Medián doby do relapsu byl 6 týdnů pro samotné změkčovadlo ve srovnání s více než 16 týdny pro další FP. Oba léky byly dobře snášeny s nízkým rizikem lokálních nežádoucích účinků.

Léčba první linie AD u dětských pacientů spočívá v aplikaci mírně až středně silného topického glukokortikoidu v kombinaci se změkčovadly. S výjimkou topických glukokortikoidů jsou základní léčbou AD změkčovadla, která byla doporučována a zdůrazňována téměř všemi doporučenými postupy pro AD. PHYSIOGEL lotion jako hypoalergenní změkčovadlo obsahuje fyziologické lipidy, které napodobují strukturu a složení ochranné lipidové bariéry pokožky technikou DMS (Dermal Membrane Structure). Pleťová voda PHYSIOGEL poskytuje okamžitou a dlouhodobou vlhkost, aby se zabránilo vysoušení pokožky, což bylo doporučováno dermatology v doplňkové denní péči AD. Doporučuje se nanášet tenký film PHYSIOGEL lotion jednou až dvakrát denně, ideálně pro lidi všech věkových kategorií se suchou, citlivou a bariérovou dysfunkcí pokožky (včetně lidí trpících AD).

Stručně řečeno, byla prokázána převaha proaktivní terapie s kombinací FP a změkčovadla nad samotným vehikulem bez léčiva nebo změkčovadlem. Proaktivní terapie s FP zabránila, oddálila a snížila výskyt exacerbací a relapsů AD bez zjevných obav o bezpečnost. Kromě toho má PHYSIOGEL lotion, změkčovadlo s fyziologickými lipidy a technologií DMS, dobrou účinnost při opravě kožní bariéry. V tomto ohledu je možná smysluplné prokázat účinnost a bezpečnost kombinace FP a PHYSIOGEL lotion při snižování relapsu AD.

CÍL/CÍLE Tato studie je zaměřena na prokázání rizika relapsu AD může být významně sníženo prodlouženým přerušovaným dávkováním 0,05% krému Flutikason propionát (FP) navíc k pravidelné změkčující terapii (PHYSIOGEL lotion) v udržovací léčbě (20 týdnů) atopické dermatitidy (AD) ve srovnání s aplikací samotného změkčovadla.

Sekundárním cílem je vyhodnotit bezpečnost použití kombinace FP 0,05% krému a změkčovadla v udržovací léčbě AD a stanovit optimální léčebný režim u čínských dětských pacientů s AD.

Design studie Toto je otevřená, randomizovaná, srovnávací studie. Studie zahrnuje 4 fáze: SCREENING, AKUTNÍ, UDRŽOVACÍ a NÁSLEDNÉ.

Poté, co subjekty podepíší formulář písemného informovaného souhlasu (Návštěva 1), vstoupí do fáze SCREENING ke kontrole způsobilosti do 7 dnů před 1. dávkou krému FP 0,05 %. Během SCREENING fáze bude zkoušející shromažďovat demografická data subjektů, anamnézu, diagnózu a historii léčby atopické dermatitidy, souběžné léky. Vyšetřovatel musí posoudit závažnost AD a provést fyzikální vyšetření. Zneužívání látek bude hodnoceno. A musí být proveden těhotenský test pro kontrolu žen v plodném věku (WOCBP).

-Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie (a po dobu až 6 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku) takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění.

WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální.

Ženy, které používají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění otěhotnění, nebo praktikují abstinenci nebo zde je jejich partner sterilní (např. vazektomie) by měl být považován za plodného.

Návštěva 2 proběhne před 1. dávkou FP 0,05% krému. Při návštěvě 2 musí zkoušející vyhodnotit oblast ekzému, závažnost AD a vizuální hodnocení kůže. Budou změřeny a zaznamenány vitální funkce. Subjekty musí vyplnit dotazník QoL podle pokynů zkoušejícího. Zkoušející musí potvrdit způsobilost subjektů pro ACUTE fázi poté, co byla zkontrolována všechna kritéria pro zařazení a vyloučení.

Všechny subjekty způsobilé pro ACUTE fázi dostanou dvakrát denně FP 0,05% krém. Krém FP 0,05% bude aplikován na postižená místa a všechna nově se vyskytující místa AD.

Účinnost a bezpečnost ve fázi ACUTE bude hodnocena každé 2 týdny až 4 týdny nebo do Úspěchu léčby v závislosti na tom, který časový bod nastane dříve. Při každé návštěvě (návštěva 3, W-2±2 dny; návštěva 4, W0±2 dny) v AKUTNÍ fázi musí zkoušející posoudit oblast ekzému, závažnost AD, vizuální hodnocení kůže a provést fyzikální vyšetření a měření vitálních funkcí. Randomizace bude zpracována, jakmile vyšetřovatel potvrdí způsobilost subjektu pro fázi ÚDRŽBY.

Den randomizace je D0 ve fázi MAINTENANCE. Pokud pacienti dosáhnou úspěchu léčby a splní kritéria fáze MAINTENANCE během návštěvních intervalů v AKUTNÍ fázi, lze návštěvu 4 přesunout dříve, než je plánované datum. Pokud je doba úspěchu léčby do 2 týdnů po návštěvě 2, může subjekt vstoupit přímo do návštěvy 4 vynecháním návštěvy 3.

Pokud pacienti nedosáhnou léčebného úspěchu při 4týdenní léčbě FP 0,05% krémem, bude jim přerušena studijní léčba a provede se návštěva na konci terapie. Subjekty způsobilé pro fázi MAINTENANCE budou randomizovány 1:1 tak, aby dostávaly buď změkčovadlo dvakrát denně plus FP 0,05% krém jednou denně dvakrát týdně (skupina A), nebo změkčovadlo dvakrát denně (skupina B). Krém FP 0,05% bude aplikován na všechna zhojená místa a nově vzniklá místa.

Účinnost a bezpečnost ve fázi MAINTENANCE bude hodnocena každé 4 týdny až do 20 týdnů nebo do relapsu AD v závislosti na tom, který časový bod nastane dříve. Při každé návštěvě (V5, W4 ± 2 dny; V6, W8 ± 2 dny; V7, W12 ± 2 dny; V8, W16 ± 2 dny; V9, W20 ± 2 dny) musí zkoušející vyhodnotit oblast ekzému, závažnost AD, vizuální hodnocení kůže a provést fyzikální vyšetření, měření životních funkcí. Dotazník kvality života musí subjekty vyplnit na konci udržovací fáze.

Ve fázi ÚDRŽBY, jakmile subjekty zaznamenají relaps AD, bude jim přerušena studijní léčba a provede se návštěva na konci terapie.

Naopak, pokud u subjektů nedojde k recidivě během fáze ÚDRŽBY, všichni vstoupí do fáze NÁSLEDUJÍCÍ, a to aplikací změkčovadla dvakrát denně.

Účinnost a bezpečnost ve fázi FOLLOW-UP bude hodnocena každé 4 týdny až do 12 týdnů nebo do relapsu AD v závislosti na tom, který časový bod nastane dříve. Při každé návštěvě (V10, W24±5 dnů; V11, W28±5 dnů; V12, W32±5 dnů) musí vyšetřovatel vyhodnotit oblast ekzému, závažnost AD, vizuální hodnocení kůže a provést fyzikální vyšetření, měření vitálních funkcí. V NÁSLEDUJÍCÍM fáze, jakmile u subjektů dojde k relapsu AD, bude jim přerušena studijní léčba a provede se návštěva na konci terapie.

Na konci návštěvy terapie musí vyšetřovatel vyhodnotit oblast ekzému, závažnost AD, vizuální hodnocení kůže a provést fyzikální vyšetření a měření vitálních funkcí. Subjekty musí vyplnit dotazník QoL a hodnocení subjektu po studii na drogu.

Subjekty musí provést návštěvu předčasného odstoupení, jakmile splní kritéria odstoupení. Při časné abstinenční návštěvě musí vyšetřovatel vyhodnotit oblast ekzému, závažnost AD, vizuální hodnocení kůže a provést fyzikální vyšetření a měření vitálních funkcí. Subjekty musí vyplnit dotazník QoL a hodnocení subjektu po studii na drogu.

Při každé studijní návštěvě budou shromážděny doprovodné léky po obdržení písemného informovaného souhlasu subjektu a nežádoucí účinky by měly být shromážděny a zdokumentovány po první dávce FP. U žen, které prodělaly menarche, je třeba provést těhotenský test v moči, když subjekty vstoupí do studie a zopakovat ho na konci celé studie. Pokud je výsledek pozitivní, subjekt ze studie odejde. Compliance léčby bude hodnocena při každé návštěvě po 1. dávce FP 0,05% krému.

Celková délka studia je až 37 týdnů.