用于治疗肛门发育不良的治疗性 HPV-16 疫苗接种 (VACCAIN-T)

理由：自引入联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 以来，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 相关的发病率和死亡率已大大降低。 然而，由于 HIV 阳性患者的寿命显着延长，导致发病率和死亡率的新原因变得显而易见。 特别是，肛门癌的发病率在 HIV 阳性男性中急剧增加。 与宫颈癌一样，肛门癌与高危乳头瘤病毒 (HPV) 感染存在因果关系，并且在发生癌前病变：肛门上皮内瘤变 (AIN) 之前。 超过 90% 的 HIV 阳性 MSM 持续存在肛门 HPV 感染，88% 的患者存在高危 HPV，所有 HIV+ 患者中有 25-52% 存在高级别疾病（AIN 2 或 3，HG AIN）男男性接触者。 大多数 HG AIN 是由 HPV 16 型引起的。 与宫颈上皮内瘤变一样，提倡早期诊断和治疗 AIN 以预防恶性肿瘤。

AIN 有多种治疗方案，但成功率低得令人失望。 另一种策略可能是治疗性 HPV 疫苗接种。 对于患有外阴上皮内瘤变 (VIN) 的女性，这是一种具有类似发病机制的疾病，使用合成长肽疫苗 SLP-HPV-01® 进行治疗性疫苗接种，该疫苗由来自 HPV-16 病毒癌蛋白 E6 和 E7 的长肽混合物组成，耐受性良好，并证明对高比例的女性有效，反应持久，并诱导 HPV-16 特异性免疫。

目的：当前提案的目的是在 1/2 期研究中评估这种合成疫苗 SLP-HPV-01® 在 CD4 计数 > 350 x 10E6/l 和肛门内感染的 HIV+ 男性中的安全性和有效性先前治疗失败的高级 HPV16 阳性 AIN。

研究人群：CD4 计数 > 350 个细胞/ul 的 HIV 阳性 MSM，具有 HPV16 诱导的肛门内高级 AIN（2-3 级），对常规烧灼或其他形式的局部治疗有抵抗力或复发。

在过去的几年里，阿姆斯特丹学术医学中心的研究小组已经建立了一个大型队列，该队列由组织学证实的 AIN 的特征良好的 HIV 阳性患者组成。 这些患者及其病变的材料已被储存。 将确定那些对先前治疗有抵抗力的 AIN 患者。 将使用显微解剖 (LCM) 和原位 PCR 在这些患者的储存活检中确定致病 HPV 类型。 只有患有 HPV-16 诱发病变的患者（大多数患者）才有资格参加当前的研究。

研究设计：：研究的第一阶段是剂量反应研究，有四种不同的剂量方案（1、5、10；5、10、20；10、20、40 和 40、40、40、40 μg SLP-HPV-01®，皮内给药，间隔三周），每个剂量计划在疫苗给药当天联合或不联合聚乙二醇化干扰素-α（Pegintron 1 μg/kg 皮下注射）。 每个疫苗接种计划将在 5 名患者中进行测试。

与我们之前研究中患有 VIN 的女性相比，在 HIV 阳性 MSM 中诱导最佳 HPV16 特异性反应的疫苗接种计划被认为是最佳计划。 通过治疗额外的 15 名患者，该剂量组的人数将增加到总共 20 名患者。

干预：患者将以 3 周的间隔接种 3 或 4 次 SLP-HPV-01® 疫苗。

高分辨率肛门镜检查 (HRA) 将在纳入时进行，并在 3、6、12 和 18 个月时重复。 转化区将在每次访问时拍照。 将获得病变部位的详细照片和活组织检查。 从静脉血样本中获取 PBMCs 将在第一次接种前（pre）、第一次接种后 3 周（post-1）、第二次接种后 3 周（post-2）、第三次接种后 3 周（post-3）如果适用，在第四次疫苗接种后 3 周（post-4）。

终点：主要临床终点将是毒性/安全性，以及 3、6 和 12 个月时病变的消退，由 HRA 评估，并对病变部位进行活检。

次要终点是 18 个月时病变消退，将测量血液中 HPV16 特异性免疫：即 ELISPOT (IFNg) 用于离体检测抗原特异性反应和多参数细胞内细胞因子/细胞外激活标记物染色以确定响应的 T 细胞的类型（CD4+ 和/或 CD8+）和功能（激活状态和/或细胞因子） .