Terapeutisk HPV-16-vaccination för behandling av anal dysplasi (VACCAIN-T)

Bakgrund: Sedan introduktionen av antiretroviral kombinationsterapi (cART) har humant immunbristvirus (HIV)-relaterad sjuklighet och dödlighet minskat avsevärt. Men som ett resultat av den betydligt förlängda livslängden för HIV-positiva patienter har nya orsaker till sjuklighet och dödlighet blivit uppenbara. Framför allt har incidensen av analcancer ökat dramatiskt hos HIV-positiva män. Liksom livmoderhalscancer är analcancer kausalt kopplad till infektioner med högriskpapillomvirus (HPV), och föregås av cancerprekursorlesioner: anal intraepitelial neoplasi (AIN). Över 90 % av HIV-positiva MSM har ihållande anal HPV-infektion, hos 88 % av patienterna finns högrisk-HPV och höggradig sjukdom (AIN 2 eller 3, HG AIN) finns hos 25-52 % av alla HIV+ MSM. Majoriteten av HG AIN orsakas av HPV typ 16. Liksom vid cervikal intraepitelial neoplasi, har tidig diagnos och behandling av AIN förespråkats för att förhindra malignitet.

Det finns flera behandlingsalternativ för AIN, men framgångsfrekvensen är en besvikelse låg. En alternativ strategi kan vara terapeutisk HPV-vaccination. Hos kvinnor med vulvar intraepitelial neoplasi (VIN), ett tillstånd med jämförbar patogenes, terapeutisk vaccination med ett syntetiskt långpeptidvaccin SLP-HPV-01®, bestående av en blandning av långa peptider från HPV-16 virala onkoproteinerna E6 och E7 , tolererades väl och visade sig vara effektiv i en hög andel kvinnor, med ett varaktigt svar och induktion av HPV-16-specifik immunitet.

Syfte: Syftet med det aktuella förslaget är att i en fas 1/2-studie utvärdera säkerheten och effekten av detta syntetiska vaccin SLP-HPV-01® hos HIV+-män med CD4-tal > 350 x 10E6/l och intraanalt höggradig, HPV16-positiv AIN, som misslyckades vid tidigare behandling.

Studiepopulation: HIV-positiv MSM med ett CD4-antal > 350 celler/ul med HPV16-inducerad intraanal höggradig AIN (grad 2-3) som var resistent mot eller återkom efter konventionell kauterisering eller andra former av lokal behandling.

Under de senaste åren har studiegruppen vid Academic Medical Center i Amsterdam byggt upp en stor kohort av välkarakteriserade HIV-positiva patienter med histologiskt bevisat AIN. Material har lagrats av dessa patienter och deras lesioner. De patienter med AIN som är resistenta mot tidigare behandling kommer att identifieras. Den orsakande HPV-typen kommer att bestämmas i lagrade biopsier av dessa patienter, med hjälp av mikrodissektion (LCM) och in-situ PCR. Endast patienter med HPV-16-inducerade lesioner (de flesta patienter) kommer att vara berättigade till den aktuella studien.

Studiedesign: : Den första fasen av studien är en dos-respons-studie, med fyra olika doseringsscheman (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 och 40,40,40,40 μg av SLP-HPV-01®, administrerat intradermalt med tre veckors intervall), varje doseringsschema med eller utan samtidig administrering av pegylerat interferon-α (Pegintron 1 μg/kg s.c.) på dagen för vaccinadministrering. Varje vaccinationsschema ska testas på 5 patienter.

Vaccinationsschemat som inducerar det bästa HPV16-specifika svaret i HIV-positiv MSM jämfört med kvinnorna med VIN i vår tidigare studie anses vara det optimala schemat. Storleken på denna dosgrupp kommer att utökas till totalt 20 patienter genom att behandla ytterligare 15 patienter.

Intervention: Patienterna kommer att vaccineras 3 eller 4 gånger med 3 veckors intervall med SLP-HPV-01®-vaccinet.

Högupplöst anoskopi (HRA) kommer att utföras vid inklusion och upprepas vid 3, 6, 12 och 18 månader. Förvandlingszonen kommer att fotograferas vid varje besök. Detaljerade bilder plus biopsier av lesionsplatser kommer att erhållas. Från venösa blodprover kommer PBMC att tas före den första (före), 3 veckor efter den första vaccinationen (post-1), 3 veckor efter den andra vaccinationen (post-2), 3 veckor efter den tredje vaccinationen (post-3) och i förekommande fall 3 veckor efter den fjärde vaccinationen (post-4).

Ändpunkter: De primära kliniska ändpunkterna kommer att vara både toxicitet/säkerhet och regressionen av lesionerna efter 3, 6 och 12 månader, bedömt av HRA, med biopsier tagna av lesionsställena.

Sekundära effektmått är regression av lesioner vid 18 månader och HPV16-specifik immunitet i blod kommer att mätas: d.v.s. ELISPOT (IFNg) för ex-vivo-detektion av antigenspecifika svar och multiparametrisk intracellulär cytokin/extracellulär aktiveringsmarkörfärgning för att bestämma typen (CD4+ och/eller CD8+) och funktion (aktiveringsstatus och/eller cytokiner) av T-celler som svarar .