Vaccinazione terapeutica HPV-16 per il trattamento della displasia anale (VACCAIN-T)

Motivazione: dall'introduzione della terapia antiretrovirale di combinazione (cART), la morbilità e la mortalità correlate al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono notevolmente diminuite. Tuttavia, come risultato del prolungamento significativo della durata della vita dei pazienti sieropositivi, sono diventate evidenti nuove cause di morbilità e mortalità. In particolare, l'incidenza del cancro anale è aumentata notevolmente negli uomini sieropositivi. Come il cancro cervicale, il cancro anale è causalmente collegato alle infezioni da papillomavirus ad alto rischio (HPV) ed è preceduto da lesioni precursori del cancro: la neoplasia intraepiteliale anale (AIN). Oltre il 90% dei MSM sieropositivi ha un'infezione anale persistente da HPV, nell'88% dei pazienti è presente HPV ad alto rischio e la malattia di alto grado (AIN 2 o 3, HG AIN) è presente nel 25-52% di tutti i pazienti HIV+ MSM. La maggior parte di HG AIN è causata dall'HPV di tipo 16. Come nella neoplasia intraepiteliale cervicale, la diagnosi precoce e il trattamento dell'AIN sono stati raccomandati per prevenire la malignità.

Esistono diverse opzioni terapeutiche per l'AIN, ma le percentuali di successo sono deludentemente basse. Una strategia alternativa potrebbe essere la vaccinazione terapeutica contro l'HPV. Nelle donne con neoplasia intraepiteliale vulvare (VIN), una condizione con una patogenesi comparabile, vaccinazione terapeutica con un vaccino sintetico a peptidi lunghi SLP-HPV-01®, costituito da una miscela di peptidi lunghi delle oncoproteine ​​virali HPV-16 E6 ed E7 , è stato ben tollerato e si è dimostrato efficace in un'alta percentuale di donne, con una risposta duratura e l'induzione dell'immunità specifica per l'HPV-16.

Obiettivo: L'obiettivo dell'attuale proposta è valutare, in uno studio di fase 1/2, la sicurezza e l'efficacia di questo vaccino sintetico SLP-HPV-01® negli uomini HIV+ con conta dei CD4 > 350 x 10E6/l e intra-anale AIN positivo per HPV16 di alto grado, che ha fallito il trattamento precedente.

Popolazione in studio: MSM HIV-positivo con una conta di CD4 > 350 cellule/ul con AIN intra-anale di alto grado (grado 2-3) indotta da HPV16 che era resistente o si è ripresentata dopo cauterizzazione convenzionale o altre forme di trattamento locale.

Negli ultimi anni il gruppo di studio dell'Academic Medical Center di Amsterdam ha costruito un'ampia coorte di pazienti sieropositivi ben caratterizzati con AIN provata istologicamente. È stato conservato materiale di questi pazienti e delle loro lesioni. Saranno identificati quei pazienti con AIN resistenti al trattamento precedente. Il tipo di HPV responsabile sarà determinato nelle biopsie conservate di questi pazienti, utilizzando la microdissezione (LCM) e la PCR in situ. Solo i pazienti con lesioni indotte da HPV-16 (la maggior parte dei pazienti) saranno eleggibili per il presente studio.

Disegno dello studio: La prima fase dello studio è uno studio dose-risposta, con quattro diversi schemi di dosaggio (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 e 40,40,40,40 μg di SLP-HPV-01®, somministrato per via intradermica con un intervallo di tre settimane), ogni programma di dosaggio con o senza la co-somministrazione di interferone pegilato-α (Pegintron 1 μg/kg s.c.) il giorno della somministrazione del vaccino. Ciascun programma di vaccinazione deve essere testato su 5 pazienti.

Il programma di vaccinazione che induce negli MSM sieropositivi la migliore risposta specifica per HPV16 rispetto a quella delle donne con VIN nel nostro studio precedente, è considerato il programma ottimale. La dimensione di questo gruppo di dosaggio sarà aumentata a un totale di 20 pazienti trattando altri 15 pazienti.

Intervento: i pazienti saranno vaccinati 3 o 4 volte con un intervallo di 3 settimane con il vaccino SLP-HPV-01®.

L'anoscopia ad alta risoluzione (HRA) verrà eseguita all'inclusione e ripetuta a 3, 6, 12 e 18 mesi. La zona di trasformazione sarà fotografata ad ogni visita. Saranno ottenute foto dettagliate e biopsie dei siti di lesione. Da campioni di sangue venoso i PBMC saranno ottenuti prima della prima (pre), 3 settimane dopo la prima vaccinazione (post-1), 3 settimane dopo la seconda vaccinazione (post-2), 3 settimane dopo la terza vaccinazione (post-3) e se applicabile 3 settimane dopo la quarta vaccinazione (post-4).

Endpoint: gli endpoint clinici primari saranno sia la tossicità/sicurezza, sia la regressione delle lesioni a 3, 6 e 12 mesi, come valutato dall'HRA, con biopsie prelevate dei siti di lesione.

Gli endpoint secondari sono la regressione delle lesioni a 18 mesi e sarà misurata l'immunità specifica per HPV16 nel sangue: ad es. ELISPOT (IFNg) per il rilevamento ex-vivo di risposte antigene-specifiche e colorazione multiparametrica di citochine intracellulari/marker di attivazione extracellulare per determinare il tipo (CD4+ e/o CD8+) e la funzione (stato di attivazione e/o citochine) delle cellule T che rispondono .