Terapeutisk HPV-16-vaccination til behandling af anal dysplasi (VACCAIN-T)

Baggrund: Siden introduktionen af ​​antiretroviral kombinationsbehandling (cART), er human immundefektvirus (HIV)-relateret morbiditet og dødelighed faldet betydeligt. Men som følge af den betydeligt forlængede levetid for HIV-positive patienter er nye årsager til sygelighed og dødelighed blevet tydelige. Især er forekomsten af ​​analkræft steget dramatisk hos HIV-positive mænd. Ligesom livmoderhalskræft er analcancer kausalt forbundet med infektioner med høj-risiko papillomavirus (HPV), og er forudgået af cancerprecursor læsioner: anal intraepitelial neoplasi (AIN). Over 90 % af HIV-positive MSM har vedvarende anal HPV-infektion, hos 88 % af patienterne er højrisiko HPV til stede, og højgradig sygdom (AIN 2 eller 3, HG AIN) er til stede hos 25-52 % af alle HIV+ MSM. Størstedelen af ​​HG AIN er forårsaget af HPV type 16. Som ved cervikal intraepitelial neoplasi er tidlig diagnose og behandling af AIN blevet anbefalet for at forhindre malignitet.

Der findes flere behandlingsmuligheder for AIN, men succesraterne er skuffende lave. En alternativ strategi kan være terapeutisk HPV-vaccination. Hos kvinder med vulvar intraepitelial neoplasi (VIN), en tilstand med en sammenlignelig patogenese, terapeutisk vaccination med en syntetisk langpeptidvaccine SLP-HPV-01®, bestående af en blanding af lange peptider fra HPV-16 virale onkoproteinerne E6 og E7 , blev godt tolereret og viste sig at være effektiv i en høj procentdel af kvinder, med et holdbart respons og induktion af HPV-16-specifik immunitet.

Formål: Formålet med det nuværende forslag er at vurdere, i et fase 1/2-studie, sikkerheden og effektiviteten af ​​denne syntetiske vaccine SLP-HPV-01® hos HIV+-mænd med CD4-tal > 350 x 10E6/l og intra-anal højgradig, HPV16 positiv AIN, som fejlede ved tidligere behandling.

Undersøgelsespopulation: HIV-positiv MSM med et CD4-tal > 350 celler/ul med HPV16-induceret intra-anal højgradigt AIN (grad 2-3), som var resistent over for eller gentog sig efter konventionel kauterisering eller andre former for lokal behandling.

I løbet af de seneste år har studiegruppen i Academic Medical Center i Amsterdam opbygget en stor kohorte af velkarakteriserede HIV-positive patienter med histologisk bevist AIN. Der er opbevaret materiale af disse patienter og deres læsioner. De patienter med AIN, der er resistente over for tidligere behandling, vil blive identificeret. Den forårsagende HPV-type vil blive bestemt i opbevarede biopsier af disse patienter ved hjælp af mikrodissektion (LCM) og in-situ PCR. Kun patienter med HPV-16-inducerede læsioner (de fleste patienter) vil være kvalificerede til den aktuelle undersøgelse.

Studiedesign: : Første fase af studiet er et dosis-respons studie med fire forskellige doseringsskemaer (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 og 40,40,40,40 μg af SLP-HPV-01®, indgivet intradermalt med tre ugers interval), hver dosisplan med eller uden samtidig administration af pegyleret interferon-α (Pegintron 1 μg/kg s.c.) på dagen for vaccineindgivelse. Hver vaccinationsplan skal testes på 5 patienter.

Vaccinationsskemaet, der i HIV-positiv MSM inducerer det bedste HPV16-specifikke respons sammenlignet med kvinderne med VIN i vores tidligere undersøgelse, anses for at være det optimale skema. Størrelsen af ​​denne dosisgruppe øges til i alt 20 patienter ved at behandle yderligere 15 patienter.

Intervention: Patienter vil blive vaccineret 3 eller 4 gange med 3 ugers interval med SLP-HPV-01®-vaccinen.

Højopløsningsanoskopi (HRA) udføres ved inklusion og gentages efter 3, 6, 12 og 18 måneder. Transformationszonen vil blive fotograferet ved hvert besøg. Detaljerede billeder plus biopsier af læsionssteder vil blive opnået. Fra venøse blodprøver vil PBMC'er blive udtaget før den første (før), 3 uger efter den første vaccination (post-1), 3 uger efter den anden vaccination (post-2), 3 uger efter den tredje vaccination (post-3) og hvis relevant 3 uger efter den fjerde vaccination (post-4).

Endpoints: De primære kliniske endepunkter vil være både toksicitet/sikkerhed og regressionen af ​​læsionerne efter 3, 6 og 12 måneder, som vurderet af HRA, med biopsier taget af læsionssteder.

Sekundære endepunkter er regression af læsioner efter 18 måneder, og HPV16-specifik immunitet i blod vil blive målt: dvs. ELISPOT (IFNg) til ex-vivo detektion af antigen-specifikke responser og multiparametrisk intracellulær cytokin/ekstracellulær aktiveringsmarkør farvning for at bestemme typen (CD4+ og/eller CD8+) og funktion (aktiveringsstatus og/eller cytokiner) af T-celler, der reagerer .