Терапевтическая вакцинация против ВПЧ-16 для лечения анальной дисплазии (VACCAIN-T)

Обоснование: С момента внедрения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) заболеваемость и смертность, связанные с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), значительно снизились. Однако в результате значительного увеличения продолжительности жизни ВИЧ-положительных больных стали очевидными новые причины заболеваемости и смертности. В частности, заболеваемость анальным раком резко увеличилась у ВИЧ-позитивных мужчин. Как и рак шейки матки, анальный рак причинно связан с инфекциями папилломавирусами высокого риска (ВПЧ), и ему предшествуют предраковые поражения: анальная интраэпителиальная неоплазия (АИН). Более 90% ВИЧ-позитивных МСМ имеют персистирующую анальную ВПЧ-инфекцию, у 88% пациентов присутствует ВПЧ высокого риска, а высокая степень заболевания (AIN 2 или 3, HG AIN) присутствует у 25-52% всех ВИЧ+ МСМ. В большинстве случаев HG AIN вызывается ВПЧ 16 типа. Как и при цервикальной интраэпителиальной неоплазии, для предотвращения злокачественных новообразований рекомендуется ранняя диагностика и лечение AIN.

Существует несколько вариантов лечения AIN, но показатели успеха разочаровывающе низки. Альтернативной стратегией может быть терапевтическая вакцинация против ВПЧ. У женщин с интраэпителиальной неоплазией вульвы (ВИН), состоянием с сопоставимым патогенезом, терапевтическая вакцинация синтетической длиннопептидной вакциной SLP-HPV-01®, состоящей из смеси длинных пептидов вирусных онкопротеинов Е6 и Е7 ВПЧ-16. , хорошо переносился и оказался эффективным у большого процента женщин с длительным ответом и индукцией специфического иммунитета к ВПЧ-16.

Цель: Цель настоящего предложения состоит в том, чтобы оценить в рамках исследования фазы 1/2 безопасность и эффективность этой синтетической вакцины SLP-HPV-01® у ВИЧ-положительных мужчин с числом CD4 > 350 x 10E6/л и внутрианальным введением. высокосортный, HPV16-положительный AIN, у которого предыдущее лечение было неудачным.

Исследуемая популяция: ВИЧ-положительные МСМ с числом CD4 > 350 клеток/мкл с интраанальным высокодифференцированным AIN высокой степени тяжести, индуцированным HPV16 (степень 2-3), который был резистентен или рецидивировал после обычного прижигания или других форм местного лечения.

За последние годы исследовательская группа в Академическом медицинском центре в Амстердаме сформировала большую когорту хорошо охарактеризованных ВИЧ-позитивных пациентов с подтвержденным гистологически AIN. Сохранился материал об этих больных и их поражениях. Будут выявлены пациенты с AIN, устойчивые к предыдущему лечению. Причинный тип ВПЧ будет определяться в сохраненных биоптатах этих пациентов с использованием микродиссекции (LCM) и ПЦР in situ. Только пациенты с поражениями, вызванными ВПЧ-16 (большинство пациентов), будут иметь право на участие в текущем исследовании.

Дизайн исследования: Первая фаза исследования представляет собой исследование доза-реакция с четырьмя различными схемами дозирования (1, 5, 10; 5, 10, 20; 10, 20, 40 и 40, 40, 40, 40 мкг SLP-HPV-01®, вводимый внутрикожно с трехнедельным интервалом), каждый график дозирования с одновременным введением пегилированного интерферона-α (пегинтрон 1 мкг/кг подкожно) или без него в день введения вакцины. Каждая схема вакцинации должна быть протестирована на 5 пациентах.

Схема вакцинации, которая вызывает у ВИЧ-позитивных МСМ наилучший специфический ответ на ВПЧ16 по сравнению с таковой у женщин с ВИН в нашем предыдущем исследовании, считается оптимальной схемой. Размер этой дозовой группы будет увеличен до 20 пациентов за счет лечения еще 15 пациентов.

Вмешательство: Пациенты будут вакцинированы 3 или 4 раза с 3-недельным интервалом вакциной SLP-HPV-01®.

Аноскопия высокого разрешения (HRA) будет выполнена при включении и повторена через 3, 6, 12 и 18 месяцев. Зона трансформации будет фотографироваться при каждом посещении. Будут получены подробные фотографии и биопсии участков поражения. Из образцов венозной крови МКПК будут получены до первой (до), через 3 недели после первой вакцинации (пост-1), через 3 недели после второй вакцинации (пост-2), через 3 недели после третьей вакцинации (пост-3). и, если применимо, через 3 недели после четвертой вакцинации (после 4).

Конечные точки: первичными клиническими конечными точками будут как токсичность/безопасность, так и регресс поражений через 3, 6 и 12 месяцев по оценке HRA с биопсией пораженных участков.

Вторичными конечными точками являются регресс поражений через 18 месяцев и будет измеряться специфический для ВПЧ16 иммунитет в крови: т.е. ELISPOT (IFNg) для обнаружения ex-vivo антиген-специфических ответов и многопараметрического окрашивания внутриклеточных цитокинов/внеклеточных маркеров активации для определения типа (CD4+ и/или CD8+) и функции (активационный статус и/или цитокины) Т-клеток, которые реагируют .