Therapeutische HPV-16-Impfung zur Behandlung von Analdysplasie (VACCAIN-T)

Begründung: Seit der Einführung der antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) sind die durch das humane Immundefizienzvirus (HIV) bedingte Morbidität und Mortalität erheblich zurückgegangen. Als Folge der erheblich verlängerten Lebensspanne von HIV-positiven Patienten sind jedoch neue Ursachen für Morbidität und Mortalität offensichtlich geworden. Insbesondere die Analkrebsinzidenz hat bei HIV-positiven Männern dramatisch zugenommen. Analkrebs ist wie Gebärmutterhalskrebs ursächlich mit Infektionen mit Hochrisiko-Papillomaviren (HPV) verbunden und ihm gehen Krebsvorläuferläsionen voraus: die anale intraepitheliale Neoplasie (AIN). Über 90 % der HIV-positiven MSM haben eine persistierende anale HPV-Infektion, bei 88 % der Patienten liegt ein Hochrisiko-HPV vor, und eine hochgradige Erkrankung (AIN 2 oder 3, HG AIN) liegt bei 25-52 % aller HIV-positiven Patienten vor MSM. Der Großteil von HG AIN wird durch HPV Typ 16 verursacht. Wie bei der zervikalen intraepithelialen Neoplasie wurde eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von AIN befürwortet, um Malignität zu verhindern.

Es gibt mehrere Behandlungsoptionen für AIN, aber die Erfolgsraten sind enttäuschend niedrig. Eine alternative Strategie könnte die therapeutische HPV-Impfung sein. Bei Frauen mit vulvärer intraepithelialer Neoplasie (VIN), einer Erkrankung mit vergleichbarer Pathogenese, therapeutische Impfung mit einem synthetischen Langpeptid-Impfstoff SLP-HPV-01®, bestehend aus einer Mischung langer Peptide der viralen HPV-16-Onkoproteine ​​E6 und E7 , wurde gut vertragen und erwies sich bei einem hohen Prozentsatz von Frauen als wirksam, mit dauerhaftem Ansprechen und Induktion einer HPV-16-spezifischen Immunität.

Ziel: Ziel des aktuellen Vorschlags ist es, in einer Phase-1/2-Studie die Sicherheit und Wirksamkeit dieses synthetischen Impfstoffs SLP-HPV-01® bei HIV-positiven Männern mit CD4-Zahlen > 350 x 10E6/l und intraanal zu bewerten hochgradige, HPV16-positive AIN, die auf eine vorherige Behandlung versagt hat.

Studienpopulation: HIV-positive MSM mit einer CD4-Zellzahl > 350 Zellen/μl mit HPV16-induzierter intraanaler hochgradiger AIN (Grad 2-3), die resistent war oder nach konventioneller Kauterisation oder anderen Formen der lokalen Behandlung wieder auftrat.

In den vergangenen Jahren hat die Studiengruppe im Academic Medical Center in Amsterdam eine große Kohorte von gut charakterisierten HIV-positiven Patienten mit histologisch nachgewiesener AIN aufgebaut. Von diesen Patienten und ihren Läsionen wurde Material aufbewahrt. Diejenigen Patienten mit AIN, die gegenüber früheren Behandlungen resistent sind, werden identifiziert. Der ursächliche HPV-Typ wird in gelagerten Biopsien dieser Patienten mittels Mikrodissektion (LCM) und In-situ-PCR bestimmt. Nur Patienten mit HPV-16-induzierten Läsionen (die Mehrheit der Patienten) kommen für die aktuelle Studie in Frage.

Studiendesign: Die erste Phase der Studie ist eine Dosis-Wirkungs-Studie mit vier verschiedenen Dosierungsschemata (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 und 40,40,40,40 μg). SLP-HPV-01®, intradermal verabreicht in einem dreiwöchigen Intervall), jedes Dosierungsschema mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von pegyliertem Interferon-α (Pegintron 1 μg/kg s.c.) am Tag der Impfstoffverabreichung. Jedes Impfschema ist an 5 Patienten zu testen.

Der Impfplan, der bei HIV-positiven MSM die beste HPV16-spezifische Reaktion im Vergleich zu dem der Frauen mit VIN in unserer vorherigen Studie hervorruft, wird als optimaler Plan angesehen. Die Größe dieser Dosisgruppe wird durch die Behandlung von weiteren 15 Patienten auf insgesamt 20 Patienten erhöht.

Intervention: Die Patienten werden 3- oder 4-mal im Abstand von 3 Wochen mit dem SLP-HPV-01®-Impfstoff geimpft.

Eine hochauflösende Anoskopie (HRA) wird bei der Aufnahme durchgeführt und nach 3, 6, 12 und 18 Monaten wiederholt. Die Transformationszone wird bei jedem Besuch fotografiert. Detaillierte Fotos plus Biopsien von Läsionsstellen werden erhalten. Aus venösen Blutproben werden PBMCs vor der ersten (pre), 3 Wochen nach der ersten Impfung (post-1), 3 Wochen nach der zweiten Impfung (post-2), 3 Wochen nach der dritten Impfung (post-3) gewonnen und ggf. 3 Wochen nach der vierten Impfung (post-4).

Endpunkte: Die primären klinischen Endpunkte sind sowohl Toxizität/Sicherheit als auch die Regression der Läsionen nach 3, 6 und 12 Monaten, wie von HRA beurteilt, wobei Biopsien von Läsionsstellen entnommen werden.

Sekundäre Endpunkte sind die Regression der Läsionen nach 18 Monaten und die HPV16-spezifische Immunität im Blut wird gemessen: d.h. ELISPOT (IFNg) für den Ex-vivo-Nachweis antigenspezifischer Reaktionen und multiparametrische intrazelluläre Zytokin-/extrazelluläre Aktivierungsmarker-Färbung zur Bestimmung des Typs (CD4+ und/oder CD8+) und der Funktion (Aktivierungsstatus und/oder Zytokine) der antwortenden T-Zellen .