Therapeutische HPV-16-vaccinatie voor de behandeling van anale dysplasie (VACCAIN-T)

Achtergrond: Sinds de introductie van antiretrovirale combinatietherapie (cART) zijn de aan het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) gerelateerde morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk afgenomen. Als gevolg van de aanzienlijk langere levensduur van hiv-positieve patiënten zijn echter nieuwe oorzaken van morbiditeit en mortaliteit aan het licht gekomen. Met name de incidentie van anale kanker is dramatisch toegenomen bij hiv-positieve mannen. Net als baarmoederhalskanker is anale kanker oorzakelijk verbonden met infecties met hoog-risico papillomavirussen (HPV) en wordt het voorafgegaan door kankerprecursorlaesies: anale intra-epitheliale neoplasie (AIN). Meer dan 90% van de HIV-positieve MSM heeft een aanhoudende anale HPV-infectie, bij 88% van de patiënten is hoog-risico HPV aanwezig, en hooggradige ziekte (AIN 2 of 3, HG AIN) is aanwezig bij 25-52% van alle HIV+ msm. De meerderheid van HG AIN wordt veroorzaakt door HPV type 16. Net als bij cervicale intra-epitheliale neoplasie, wordt een vroege diagnose en behandeling van AIN aanbevolen om maligniteit te voorkomen.

Er zijn verschillende behandelingsopties voor AIN, maar de slagingspercentages zijn teleurstellend laag. Een alternatieve strategie zou therapeutische HPV-vaccinatie kunnen zijn. Bij vrouwen met vulvaire intra-epitheliale neoplasie (VIN), een aandoening met een vergelijkbare pathogenese, therapeutische vaccinatie met een synthetisch lang-peptide vaccin SLP-HPV-01®, bestaande uit een mix van lange peptiden van de HPV-16 virale oncoproteïnen E6 en E7 , werd goed verdragen en bleek effectief te zijn bij een hoog percentage vrouwen, met een duurzame respons en inductie van HPV-16-specifieke immuniteit.

Doel: Het doel van het huidige voorstel is om in een fase 1/2-studie de veiligheid en werkzaamheid van dit synthetisch vaccin SLP-HPV-01® te beoordelen bij hiv+-mannen met CD4-tellingen > 350 x 10E6/l en intra-anale hooggradige, HPV16-positieve AIN, die faalde bij eerdere behandelingen.

Studiepopulatie: HIV-positieve MSM met een CD4-telling > 350 cellen/ul met HPV16-geïnduceerde intra-anale hoogwaardige AIN (graad 2-3) die resistent was tegen of terugkeerde na conventionele cauterisatie of andere vormen van lokale behandeling.

De afgelopen jaren heeft de onderzoeksgroep in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam een ​​groot cohort opgebouwd van goed gekarakteriseerde hiv-positieve patiënten met histologisch bewezen AIN. Van deze patiënten en hun laesies is materiaal bewaard. Die patiënten met AIN die resistent zijn tegen eerdere behandelingen zullen worden geïdentificeerd. Het oorzakelijke HPV-type zal worden bepaald in opgeslagen biopsieën van deze patiënten, met behulp van microdissectie (LCM) en in-situ PCR. Alleen patiënten met HPV-16-geïnduceerde laesies (de meerderheid van de patiënten) komen in aanmerking voor de huidige studie.

Onderzoeksopzet: De eerste fase van het onderzoek is een dosis-responsonderzoek, met vier verschillende doseringsschema's (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 en 40,40,40,40 μg SLP-HPV-01®, intradermaal toegediend met een interval van drie weken), elk doseringsschema met of zonder de gelijktijdige toediening van gepegyleerd interferon-α (Pegintron 1 μg/kg s.c.) op de dag van toediening van het vaccin. Elk vaccinatieschema moet bij 5 patiënten worden getest.

Het vaccinatieschema dat bij HIV-positieve MSM de beste HPV16-specifieke respons opwekt in vergelijking met dat van de vrouwen met VIN in onze vorige studie, wordt als het optimale schema beschouwd. De grootte van deze dosisgroep zal worden verhoogd tot een totaal van 20 patiënten door nog eens 15 patiënten te behandelen.

Interventie: Patiënten worden 3 of 4 keer gevaccineerd met een interval van 3 weken met het SLP-HPV-01®-vaccin.

Anoscopie met hoge resolutie (HRA) wordt uitgevoerd bij opname en herhaald na 3, 6, 12 en 18 maanden. Bij elk bezoek wordt de transformatiezone gefotografeerd. Gedetailleerde foto's plus biopsieën van laesiesites zullen worden verkregen. Uit veneuze bloedmonsters zullen PBMC's worden verkregen vóór de eerste (pre), 3 weken na de eerste vaccinatie (post-1), 3 weken na de tweede vaccinatie (post-2), 3 weken na de derde vaccinatie (post-3) en indien van toepassing 3 weken na de vierde vaccinatie (post-4).

Eindpunten: De primaire klinische eindpunten zijn zowel toxiciteit/veiligheid als de regressie van de laesies na 3, 6 en 12 maanden, zoals beoordeeld door HRA, met biopsieën genomen van de laesieplaatsen.

Secundaire eindpunten zijn regressie van laesies na 18 maanden en HPV16-specifieke immuniteit in het bloed zal worden gemeten: d.w.z. ELISPOT (IFNg) voor ex-vivo detectie van antigeenspecifieke responsen en multiparametrische intracellulaire cytokine/extracellulaire activeringsmarkerkleuring om het type (CD4+ en/of CD8+) en functie (activeringsstatus en/of cytokines) van T-cellen die reageren te bepalen .