Terapeutické očkování proti HPV-16 pro léčbu anální dysplazie (VACCAIN-T)

Odůvodnění: Od zavedení kombinované antiretrovirové terapie (cART) se morbidita a mortalita související s virem lidské imunodeficience (HIV) výrazně snížila. V důsledku výrazně prodloužené délky života HIV pozitivních pacientů se však objevily nové příčiny morbidity a mortality. Zejména výskyt rakoviny konečníku se dramaticky zvýšil u HIV pozitivních mužů. Stejně jako rakovina děložního čípku je rakovina konečníku kauzálně spojena s infekcemi vysoce rizikovými papilomaviry (HPV) a předcházejí mu prekurzorové léze rakoviny: anální intraepiteliální neoplazie (AIN). Přes 90 % HIV pozitivních MSM má perzistující anální HPV infekci, u 88 % pacientů je přítomen vysoce rizikový HPV a onemocnění vysokého stupně (AIN 2 nebo 3, HG AIN) je přítomno u 25–52 % všech HIV+ MSM. Většina HG AIN je způsobena HPV typu 16. Stejně jako u cervikální intraepiteliální neoplazie se doporučovala včasná diagnostika a léčba AIN k prevenci malignity.

Existuje několik možností léčby AIN, ale míra úspěšnosti je neuspokojivě nízká. Alternativní strategií může být terapeutické očkování proti HPV. U žen s vulvální intraepiteliální neoplazií (VIN), stavem se srovnatelnou patogenezí, terapeutické očkování syntetickou vakcínou s dlouhým peptidem SLP-HPV-01®, skládající se ze směsi dlouhých peptidů z HPV-16 virových onkoproteinů E6 a E7 , byl dobře tolerován a ukázal se jako účinný u vysokého procenta žen, s trvalou odpovědí a navozením imunity specifické pro HPV-16.

Cíl: Cílem současného návrhu je ve studii fáze 1/2 posoudit bezpečnost a účinnost této syntetické vakcíny SLP-HPV-01® u HIV+ mužů s počtem CD4 > 350 x 10E6/la intraanální high grade, HPV16 pozitivní AIN, u kterých selhala předchozí léčba.

Studijní populace: HIV-pozitivní MSM s počtem CD4 > 350 buněk/ul s HPV16 indukovanou intraanální AIN vysokého stupně (stupeň 2-3), která byla rezistentní vůči konvenční kauterizaci nebo jiným formám lokální léčby nebo se po nich opakovala.

Během posledních let studijní skupina v Academic Medical Center v Amsterdamu vybudovala velkou kohortu dobře charakterizovaných HIV pozitivních pacientů s histologicky prokázanou AIN. Materiál těchto pacientů a jejich lézí byl uložen. Budou identifikováni pacienti s AIN rezistentní na předchozí léčbu. Kauzativní typ HPV bude stanoven v uložených biopsiích těchto pacientů pomocí mikrodisekce (LCM) a in-situ PCR. Do současné studie budou vhodní pouze pacienti s lézemi vyvolanými HPV-16 (většina pacientů).

Design studie: První fáze studie je studie závislosti odpovědi na dávce se čtyřmi různými dávkovacími schématy (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 a 40,40,40,40 μg SLP-HPV-01®, podávaný intradermálně s třítýdenním intervalem), každé dávkovací schéma s nebo bez současného podávání pegylovaného interferonu-α (Pegintron 1 μg/kg s.c.) v den podání vakcíny. Každé očkovací schéma má být testováno u 5 pacientů.

Očkovací schéma, které vyvolává u HIV pozitivního MSM nejlepší odpověď specifickou pro HPV16 ve srovnání s očkovacím schématem u žen s VIN v naší předchozí studii, je považováno za optimální. Velikost této dávkové skupiny se zvýší na celkem 20 pacientů ošetřením dalších 15 pacientů.

Intervence: Pacienti budou očkováni 3x až 4x s 3týdenním intervalem vakcínou SLP-HPV-01®.

Při zařazení bude provedena anoskopie s vysokým rozlišením (HRA) a opakována po 3, 6, 12 a 18 měsících. Transformační zóna bude vyfotografována při každé návštěvě. Budou získány podrobné fotografie plus biopsie míst lézí. Ze vzorků žilní krve budou PBMC získány před první (před), 3 týdny po první vakcinaci (po 1), 3 týdny po druhé vakcinaci (po 2), 3 týdny po třetí vakcinaci (po 3) a případně 3 týdny po čtvrté vakcinaci (po 4.).

Cílové body: Primárními klinickými koncovými body budou jak toxicita/bezpečnost, tak regrese lézí po 3, 6 a 12 měsících, podle hodnocení HRA s biopsiemi odebranými z míst lézí.

Sekundárními cílovými body je regrese lézí po 18 měsících a bude měřena HPV16-specifická imunita v krvi: tj. ELISPOT (IFNg) pro ex-vivo detekci antigen-specifických odpovědí a multiparametrické barvení intracelulárních cytokinů/extracelulárních aktivačních markerů k určení typu (CD4+ a/nebo CD8+) a funkce (stav aktivace a/nebo cytokiny) T-buněk, které reagují .