Vaccination thérapeutique contre le VPH-16 pour le traitement de la dysplasie anale (VACCAIN-T)

Justification : Depuis l'introduction de la thérapie antirétrovirale combinée (cART), la morbidité et la mortalité liées au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ont considérablement diminué. Cependant, du fait de l'allongement significatif de la durée de vie des patients séropositifs, de nouvelles causes de morbidité et de mortalité sont apparues. En particulier, l'incidence du cancer anal a considérablement augmenté chez les hommes séropositifs. Comme le cancer du col de l'utérus, le cancer anal est causalement lié à des infections à papillomavirus à haut risque (HPV), et est précédé de lésions précurseurs du cancer : la néoplasie intraépithéliale anale (AIN). Plus de 90 % des HSH séropositifs ont une infection anale persistante par le VPH, chez 88 % des patients un VPH à haut risque est présent et une maladie de haut grade (AIN 2 ou 3, HG AIN) est présente chez 25 à 52 % de tous les patients séropositifs. MSM. La majorité des HG AIN sont causées par le VPH de type 16. Comme dans la néoplasie cervicale intraépithéliale, le diagnostic et le traitement précoces de l'AIN ont été préconisés pour prévenir la malignité.

Plusieurs options de traitement existent pour l'AIN, mais les taux de réussite sont décevants. Une stratégie alternative pourrait être la vaccination thérapeutique contre le VPH. Chez les femmes atteintes de néoplasie intraépithéliale vulvaire (VIN), une affection à pathogenèse comparable, vaccination thérapeutique avec un vaccin synthétique à long peptide SLP-HPV-01®, composé d'un mélange de longs peptides des oncoprotéines virales E6 et E7 du VPH-16 , a été bien toléré et s'est avéré efficace chez un pourcentage élevé de femmes, avec une réponse durable et l'induction d'une immunité spécifique au VPH-16.

Objectif : L'objectif de la proposition actuelle est d'évaluer, dans une étude de phase 1/2, la sécurité et l'efficacité de ce vaccin synthétique SLP-HPV-01® chez les hommes VIH+ avec un nombre de CD4 > 350 x 10E6/l et intra-anal AIN de haut grade, HPV16 positif, qui a échoué au traitement précédent.

Population étudiée : HSH séropositifs avec un nombre de CD4 > 350 cellules/ul avec AIN intra-anale de haut grade induite par HPV16 (grade 2-3) qui était résistante ou récidivait après une cautérisation conventionnelle ou d'autres formes de traitement local.

Au cours des dernières années, le groupe d'étude de l'Academic Medical Center d'Amsterdam a construit une large cohorte de patients séropositifs bien caractérisés avec une AIN prouvée par histologie. Le matériel a été stocké de ces patients et de leurs lésions. Les patients avec AIN résistant au traitement précédent seront identifiés. Le type de HPV causal sera déterminé dans les biopsies stockées de ces patients, en utilisant la microdissection (LCM) et la PCR in situ. Seuls les patients présentant des lésions induites par le VPH-16 (la majorité des patients) seront éligibles pour l'étude en cours.

Conception de l'étude : : La première phase de l'étude est une étude dose-réponse, avec quatre schémas posologiques différents (1,5,10 ; 5,10,20 ; 10,20,40 et 40,40,40,40 μg de SLP-HPV-01®, administré par voie intradermique avec un intervalle de trois semaines), chaque schéma posologique avec ou sans co-administration d'interféron-α pégylé (Pegintron 1 μg/kg s.c.) le jour de l'administration du vaccin. Chaque schéma vaccinal doit être testé sur 5 patients.

Le schéma de vaccination qui induit chez les HSH séropositifs la meilleure réponse spécifique au VPH16 par rapport à celle des femmes avec VIN dans notre étude précédente, est considéré comme le schéma optimal. La taille de ce groupe de dose sera portée à un total de 20 patients en traitant 15 patients supplémentaires.

Intervention : Les patients seront vaccinés 3 ou 4 fois à 3 semaines d'intervalle avec le vaccin SLP-HPV-01®.

Une anuscopie haute résolution (HRA) sera réalisée à l'inclusion, et répétée à 3, 6, 12 et 18 mois. La zone de transformation sera photographiée à chaque visite. Des photos détaillées ainsi que des biopsies des sites de lésions seront obtenues. À partir d'échantillons de sang veineux, les PBMC seront obtenus avant la première (pré), 3 semaines après la première vaccination (post-1), 3 semaines après la deuxième vaccination (post-2), 3 semaines après la troisième vaccination (post-3) et le cas échéant 3 semaines après la quatrième vaccination (post-4).

Critères d'évaluation : les principaux critères d'évaluation cliniques seront à la fois la toxicité/l'innocuité et la régression des lésions à 3, 6 et 12 mois, évaluées par HRA, avec des biopsies prélevées sur les sites de lésions.

Les critères d'évaluation secondaires sont la régression des lésions à 18 mois et l'immunité spécifique au VPH16 dans le sang sera mesurée : c'est-à-dire ELISPOT (IFNg) pour la détection ex-vivo des réponses spécifiques à l'antigène et la coloration multiparamétrique des cytokines intracellulaires/marqueurs d'activation extracellulaires pour déterminer le type (CD4+ et/ou CD8+) et la fonction (état d'activation et/ou cytokines) des lymphocytes T qui répondent .