Vacunación terapéutica contra el VPH-16 para el tratamiento de la displasia anal (VACCAIN-T)

Justificación: Desde la introducción de la terapia antirretroviral combinada (cART), la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) han disminuido considerablemente. Sin embargo, como resultado de la esperanza de vida significativamente prolongada de los pacientes con VIH, se han hecho evidentes nuevas causas de morbilidad y mortalidad. En particular, la incidencia de cáncer anal ha aumentado dramáticamente en hombres VIH positivos. Al igual que el cáncer de cuello uterino, el cáncer anal está relacionado causalmente con infecciones por virus del papiloma (VPH) de alto riesgo, y está precedido por lesiones precursoras del cáncer: la neoplasia intraepitelial anal (NIA). Más del 90 % de los HSH con VIH tienen una infección anal persistente por VPH, en el 88 % de los pacientes está presente el VPH de alto riesgo y la enfermedad de alto grado (AIN 2 o 3, AIN HG) está presente en el 25-52 % de todos los VIH+. HSH. La mayoría de HG AIN es causada por HPV tipo 16. Al igual que en la neoplasia intraepitelial cervical, se ha recomendado el diagnóstico y tratamiento tempranos de la NIA para prevenir la malignidad.

Existen varias opciones de tratamiento para la NIA, pero las tasas de éxito son decepcionantemente bajas. Una estrategia alternativa podría ser la vacunación terapéutica contra el VPH. En mujeres con neoplasia intraepitelial vulvar (VIN), una condición con una patogénesis comparable, vacunación terapéutica con una vacuna sintética de péptido largo SLP-HPV-01®, que consiste en una mezcla de péptidos largos de las oncoproteínas virales E6 y E7 del VPH-16 , fue bien tolerado y demostró ser efectivo en un alto porcentaje de mujeres, con una respuesta duradera e inducción de inmunidad específica contra el VPH-16.

Objetivo: El objetivo de la presente propuesta es evaluar, en un estudio de fase 1/2, la seguridad y eficacia de esta vacuna sintética SLP-HPV-01® en hombres VIH+ con recuentos de CD4 > 350 x 10E6/l e intraanal. AIN de alto grado, HPV16 positivo, que fracasó en el tratamiento anterior.

Población de estudio: HSH seropositivos con un recuento de CD4 > 350 células/ul con NIA intraanal de alto grado (grado 2-3) inducida por VPH16 que era resistente o recurría después de la cauterización convencional u otras formas de tratamiento local.

Durante los últimos años, el grupo de estudio del Centro Médico Académico de Ámsterdam ha creado una gran cohorte de pacientes seropositivos bien caracterizados con NIA comprobada histológicamente. Se ha almacenado material de estos pacientes y sus lesiones. Se identificarán aquellos pacientes con NIA resistente al tratamiento previo. El tipo de VPH causal se determinará en biopsias almacenadas de estos pacientes, mediante microdisección (LCM) y PCR in situ. Solo los pacientes con lesiones inducidas por el VPH-16 (la mayoría de los pacientes) serán elegibles para el estudio actual.

Diseño del estudio: La primera fase del estudio es un estudio dosis-respuesta, con cuatro esquemas de dosificación diferentes (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 y 40,40,40,40 μg de SLP-HPV-01®, administrada por vía intradérmica con un intervalo de tres semanas), cada pauta posológica con o sin coadministración de interferón-α pegilado (Pegintron 1 μg/kg s.c.) el día de la administración de la vacuna. Cada esquema de vacunación se probará en 5 pacientes.

El esquema de vacunación que induce en HSH VIH positivos la mejor respuesta específica de VPH16 en comparación con el de las mujeres con VIN en nuestro estudio anterior, se considera el esquema óptimo. El tamaño de este grupo de dosis aumentará a un total de 20 pacientes mediante el tratamiento de 15 pacientes adicionales.

Intervención: Los pacientes serán vacunados 3 o 4 veces con un intervalo de 3 semanas con la vacuna SLP-HPV-01®.

Se realizará una anoscopia de alta resolución (HRA) en el momento de la inclusión y se repetirá a los 3, 6, 12 y 18 meses. La zona de transformación será fotografiada en cada visita. Se obtendrán fotografías detalladas más biopsias de los sitios de las lesiones. A partir de muestras de sangre venosa se obtendrán PBMC antes de la primera (pre), 3 semanas después de la primera vacunación (post-1), 3 semanas después de la segunda vacunación (post-2), 3 semanas después de la tercera vacunación (post-3) y en su caso 3 semanas después de la cuarta vacunación (post-4).

Puntos finales: Los puntos finales clínicos primarios serán toxicidad/seguridad y la regresión de las lesiones a los 3, 6 y 12 meses, según lo evaluado por HRA, con biopsias tomadas de los sitios de las lesiones.

Los criterios de valoración secundarios son la regresión de las lesiones a los 18 meses y se medirá la inmunidad específica de HPV16 en sangre: es decir, ELISPOT (IFNg) para la detección ex vivo de respuestas específicas de antígeno y tinción multiparamétrica de marcador de activación extracelular/citoquina intracelular para determinar el tipo (CD4+ y/o CD8+) y la función (estado de activación y/o citoquinas) de las células T que responden .