Vacinação terapêutica contra o HPV-16 para o tratamento da displasia anal (VACCAIN-T)

Justificativa: Desde a introdução da terapia antirretroviral combinada (cART), a morbidade e a mortalidade relacionadas ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) diminuíram consideravelmente. No entanto, como resultado do tempo de vida significativamente prolongado dos pacientes HIV positivos, novas causas de morbidade e mortalidade tornaram-se evidentes. Em particular, a incidência de câncer anal aumentou dramaticamente em homens HIV positivos. Assim como o câncer cervical, o câncer anal está causalmente ligado a infecções por papilomavírus de alto risco (HPV) e é precedido por lesões precursoras do câncer: neoplasia intraepitelial anal (NIA). Mais de 90% dos HSH HIV positivos têm infecção anal persistente por HPV, em 88% dos pacientes o HPV de alto risco está presente e a doença de alto grau (AIN 2 ou 3, HG AIN) está presente em 25-52% de todos os HIV+ MSM. A maioria das HG AIN é causada pelo HPV tipo 16. Como na neoplasia intraepitelial cervical, o diagnóstico precoce e o tratamento da NIA têm sido defendidos para prevenir a malignidade.

Existem várias opções de tratamento para NIA, mas as taxas de sucesso são decepcionantemente baixas. Uma estratégia alternativa pode ser a vacinação terapêutica contra o HPV. Em mulheres com neoplasia intraepitelial vulvar (NIV), uma condição com patogênese comparável, vacinação terapêutica com uma vacina sintética de peptídeo longo SLP-HPV-01®, consistindo de uma mistura de peptídeos longos das oncoproteínas virais do HPV-16 E6 e E7 , foi bem tolerado e mostrou-se eficaz em uma alta porcentagem de mulheres, com resposta duradoura e indução de imunidade específica para o HPV-16.

Objetivo: O objetivo da presente proposta é avaliar, em um estudo de fase 1/2, a segurança e eficácia desta vacina sintética SLP-HPV-01® em homens HIV+ com contagem de CD4 > 350 x 10E6/le intra-anal AIN de alto grau, positivo para HPV16, que falhou no tratamento anterior.

População do estudo: HSH HIV-positivo com contagem de CD4 > 350 células/ul com AIN de alto grau intra-anal induzida por HPV16 (grau 2-3) resistente ou recorrente após cauterização convencional ou outras formas de tratamento local.

Durante os últimos anos, o grupo de estudo no Centro Médico Acadêmico em Amsterdã construiu uma grande coorte de pacientes HIV-positivos bem caracterizados com NIA comprovada por histologia. Material foi armazenado desses pacientes e suas lesões. Serão identificados os pacientes com NIA resistentes ao tratamento anterior. O tipo de HPV causador será determinado em biópsias armazenadas desses pacientes, usando microdissecção (LCM) e PCR in situ. Somente pacientes com lesões induzidas por HPV-16 (a maioria dos pacientes) serão elegíveis para o estudo atual.

Desenho do estudo: : A primeira fase do estudo é um estudo dose-resposta, com quatro esquemas de dosagem diferentes (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 e 40,40,40,40 μg de SLP-HPV-01®, administrado por via intradérmica com um intervalo de três semanas), cada esquema de dosagem com ou sem a coadministração de interferon-α peguilado (Pegintron 1 μg/kg s.c.) no dia da administração da vacina. Cada esquema de vacinação deve ser testado em 5 pacientes.

O esquema de vacinação que induz em HSH HIV positivos a melhor resposta específica do HPV16 em comparação com as mulheres com NIV em nosso estudo anterior é considerado o esquema ideal. O tamanho deste grupo de dose será aumentado para um total de 20 pacientes, tratando mais 15 pacientes.

Intervenção: Os pacientes serão vacinados 3 ou 4 vezes com intervalo de 3 semanas com a vacina SLP-HPV-01®.

A anuscopia de alta resolução (ARH) será realizada na inclusão e repetida aos 3, 6,12 e 18 meses. A zona de transformação será fotografada a cada visita. Serão obtidas fotos detalhadas e biópsias dos locais das lesões. A partir de amostras de sangue venoso, PBMCs serão obtidos antes da primeira (pré), 3 semanas após a primeira vacinação (pós-1), 3 semanas após a segunda vacinação (pós-2), 3 semanas após a terceira vacinação (pós-3) e se aplicável 3 semanas após a quarta vacinação (pós-4).

Pontos finais: Os pontos finais clínicos primários serão toxicidade/segurança e a regressão das lesões aos 3, 6 e 12 meses, conforme avaliado pela HRA, com biópsias feitas nos locais das lesões.

Os endpoints secundários são a regressão das lesões aos 18 meses e a imunidade específica do HPV16 no sangue será medida: ou seja, ELISPOT (IFNg) para detecção ex-vivo de respostas específicas de antígeno e coloração multiparamétrica intracelular de citocinas/marcador de ativação extracelular para determinar o tipo (CD4+ e/ou CD8+) e função (estado de ativação e/ou citocinas) de células T que respondem .