Szczepienie terapeutyczne HPV-16 w leczeniu dysplazji odbytu (VACCAIN-T)

Uzasadnienie: Od czasu wprowadzenia skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) zachorowalność i śmiertelność związana z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) znacznie się zmniejszyła. Jednak w wyniku znacznego wydłużenia życia pacjentów zakażonych wirusem HIV uwidoczniły się nowe przyczyny zachorowalności i śmiertelności. W szczególności częstość występowania raka odbytu dramatycznie wzrosła u mężczyzn zakażonych wirusem HIV. Podobnie jak rak szyjki macicy, rak odbytu jest przyczynowo związany z infekcjami wirusami brodawczaka wysokiego ryzyka (HPV) i jest poprzedzony zmianami prekursorowymi raka: śródnabłonkową neoplazją odbytu (AIN). Ponad 90% HIV-dodatnich MSM ma utrzymujące się zakażenie HPV odbytu, u 88% pacjentów występuje HPV wysokiego ryzyka, a choroba wysokiego stopnia (AIN 2 lub 3, HG AIN) występuje u 25-52% wszystkich zakażonych HIV MSM. Większość HG AIN jest spowodowana przez HPV typu 16. Podobnie jak w przypadku śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, zaleca się wczesne rozpoznanie i leczenie AIN w celu zapobiegania nowotworom złośliwym.

Istnieje kilka opcji leczenia AIN, ale wskaźniki powodzenia są rozczarowująco niskie. Alternatywną strategią może być szczepienie terapeutyczne przeciwko HPV. U kobiet ze śródnabłonkową neoplazją sromu (VIN), schorzeniem o porównywalnej patogenezie, szczepienie terapeutyczne syntetyczną szczepionką długopeptydową SLP-HPV-01® składającą się z mieszanki długich peptydów z onkoprotein E6 i E7 wirusa HPV-16 , był dobrze tolerowany i okazał się skuteczny u wysokiego odsetka kobiet, z trwałą odpowiedzią i indukcją odporności specyficznej dla HPV-16.

Cel: Celem niniejszego wniosku jest ocena, w badaniu fazy 1/2, bezpieczeństwa i skuteczności tej syntetycznej szczepionki SLP-HPV-01® u mężczyzn HIV+ z liczbą CD4 > 350 x 10E6/l i wewnątrzodbytniczym wysokiej jakości, HPV16-dodatni AIN, u którego nie powiodło się wcześniejsze leczenie.

Badana populacja: HIV-dodatni MSM z liczbą CD4 > 350 komórek/ul z wewnątrzodbytniczą indukowaną przez HPV16 AIN wysokiego stopnia (stopień 2-3), która była oporna lub nawracała po konwencjonalnej kauteryzacji lub innych formach leczenia miejscowego.

W ciągu ostatnich lat grupa badawcza w Akademickim Centrum Medycznym w Amsterdamie stworzyła dużą grupę dobrze scharakteryzowanych pacjentów zakażonych wirusem HIV z potwierdzonym histologicznie AIN. Przechowywano materiał dotyczący tych pacjentów i ich zmian chorobowych. Zostaną zidentyfikowani pacjenci z AIN opornymi na wcześniejsze leczenie. Przyczynowy typ HPV zostanie określony w przechowywanych biopsjach tych pacjentów, przy użyciu mikrodysekcji (LCM) i in-situ PCR. Tylko pacjenci ze zmianami wywołanymi przez HPV-16 (większość pacjentów) będą kwalifikować się do obecnego badania.

Projekt badania: Pierwsza faza badania to badanie odpowiedzi na dawkę z czterema różnymi schematami dawkowania (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 i 40,40,40,40 μg SLP-HPV-01®, podawany śródskórnie z trzytygodniową przerwą), każdy schemat dawkowania z lub bez jednoczesnego podawania pegylowanego interferonu-α (Pegintron 1 μg/kg s.c.) w dniu podania szczepionki. Każdy schemat szczepienia należy przetestować na 5 pacjentach.

Harmonogram szczepień, który wywołuje u zakażonych wirusem HIV MSM najlepszą odpowiedź specyficzną dla HPV16 w porównaniu z kobietami z VIN w naszym poprzednim badaniu, jest uważany za optymalny. Wielkość tej grupy dawkowania zostanie zwiększona do łącznie 20 pacjentów poprzez leczenie dodatkowych 15 pacjentów.

Interwencja: Pacjenci zostaną zaszczepieni 3 lub 4 razy w odstępie 3 tygodni szczepionką SLP-HPV-01®.

Anoskopia wysokiej rozdzielczości (HRA) zostanie przeprowadzona przy włączeniu i powtórzona po 3, 6, 12 i 18 miesiącach. Strefa transformacji będzie fotografowana przy każdej wizycie. Uzyskane zostaną szczegółowe zdjęcia oraz biopsje miejsc uszkodzeń. Z próbek krwi żylnej PBMC zostaną uzyskane przed pierwszym (pre), 3 tygodnie po pierwszym szczepieniu (post-1), 3 tygodnie po drugim szczepieniu (post-2), 3 tygodnie po trzecim szczepieniu (post-3) i jeśli dotyczy, 3 tygodnie po czwartym szczepieniu (po 4).

Punkty końcowe: Głównymi klinicznymi punktami końcowymi będą zarówno toksyczność/bezpieczeństwo, jak i regresja zmian chorobowych po 3, 6 i 12 miesiącach, zgodnie z oceną HRA, z pobranymi biopsjami miejsc zmian.

Drugorzędowymi punktami końcowymi są regresja zmian chorobowych po 18 miesiącach i mierzona będzie swoista odporność na HPV16 we krwi: tj. ELISPOT (IFNg) do wykrywania ex vivo odpowiedzi swoistych dla antygenu i barwienia wieloparametrycznych cytokin wewnątrzkomórkowych/zewnątrzkomórkowych markerów aktywacji w celu określenia typu (CD4+ i/lub CD8+) i funkcji (status aktywacji i/lub cytokin) komórek T, które odpowiadają .