Terapeutisk HPV-16-vaksinasjon for behandling av anal dysplasi (VACCAIN-T)

Begrunnelse: Siden introduksjonen av antiretroviral kombinasjonsterapi (cART), har humant immunsviktvirus (HIV)-relatert sykelighet og dødelighet redusert betraktelig. Men som et resultat av den betydelig forlengede levetiden til HIV-positive pasienter, har nye årsaker til sykelighet og dødelighet blitt tydelige. Spesielt har forekomsten av analkreft økt dramatisk hos HIV-positive menn. I likhet med livmorhalskreft er analkreft kausalt knyttet til infeksjoner med høyrisiko papillomavirus (HPV), og innledes med kreftforløperlesjoner: anal intraepitelial neoplasi (AIN). Over 90 % av HIV-positive MSM har vedvarende anal HPV-infeksjon, hos 88 % av pasientene er høyrisiko HPV tilstede, og høygradig sykdom (AIN 2 eller 3, HG AIN) er tilstede hos 25–52 % av alle HIV+ MSM. Størstedelen av HG AIN er forårsaket av HPV type 16. Som ved cervikal intraepitelial neoplasi, har tidlig diagnose og behandling av AIN blitt anbefalt for å forhindre malignitet.

Det finnes flere behandlingsalternativer for AIN, men suksessratene er skuffende lave. En alternativ strategi kan være terapeutisk HPV-vaksinasjon. Hos kvinner med vulvar intraepitelial neoplasi (VIN), en tilstand med sammenlignbar patogenese, terapeutisk vaksinasjon med en syntetisk langpeptidvaksine SLP-HPV-01®, bestående av en blanding av lange peptider fra HPV-16 virale onkoproteinene E6 og E7 , ble godt tolerert, og viste seg å være effektiv hos en høy prosentandel kvinner, med en varig respons og induksjon av HPV-16-spesifikk immunitet.

Mål: Målet med det nåværende forslaget er å vurdere, i en fase 1/2-studie, sikkerheten og effekten av denne syntetiske vaksinen SLP-HPV-01® hos HIV+ menn med CD4-tall > 350 x 10E6/l og intra-anal høygradig, HPV16 positiv AIN, som mislyktes ved tidligere behandling.

Studiepopulasjon: HIV-positiv MSM med CD4-tall > 350 celler/ul med HPV16-indusert intra-anal høygradig AIN (grad 2-3) som var resistent mot, eller gjentok seg etter konvensjonell kauterisering eller andre former for lokal behandling.

I løpet av de siste årene har studiegruppen ved Academic Medical Center i Amsterdam bygget en stor gruppe av velkarakteriserte HIV-positive pasienter med histologisk bevist AIN. Det er lagret materiale av disse pasientene og deres lesjoner. Pasienter med AIN som er resistente mot tidligere behandling vil bli identifisert. Den forårsakende HPV-typen vil bli bestemt i lagrede biopsier av disse pasientene, ved bruk av mikrodisseksjon (LCM) og in-situ PCR. Kun pasienter med HPV-16-induserte lesjoner (de fleste pasienter) vil være kvalifisert for den nåværende studien.

Studiedesign: : Den første fasen av studien er en dose-respons studie, med fire ulike doseringsplaner (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 og 40,40,40,40 μg av SLP-HPV-01®, administrert intradermalt med tre ukers intervall), hver doseringsplan med eller uten samtidig administrering av pegylert interferon-α (Pegintron 1 μg/kg s.c.) på dagen for vaksineadministrasjon. Hver vaksinasjonsplan skal testes på 5 pasienter.

Vaksinasjonsskjemaet som induserer den beste HPV16-spesifikke responsen i HIV-positiv MSM sammenlignet med kvinnene med VIN i vår forrige studie, anses som den optimale tidsplanen. Størrelsen på denne dosegruppen vil økes til totalt 20 pasienter ved å behandle ytterligere 15 pasienter.

Intervensjon: Pasienter vil bli vaksinert 3 eller 4 ganger med 3 ukers intervall med SLP-HPV-01®-vaksinen.

Høyoppløselig anoskopi (HRA) vil bli utført ved inklusjon, og gjentatt etter 3, 6, 12 og 18 måneder. Transformasjonssonen vil bli fotografert ved hvert besøk. Detaljerte bilder pluss biopsier av lesjonssteder vil bli innhentet. Fra venøse blodprøver vil PBMC-er bli tatt før første (før), 3 uker etter første vaksinasjon (post-1), 3 uker etter andre vaksinasjon (post-2), 3 uker etter tredje vaksinasjon (post-3) og eventuelt 3 uker etter den fjerde vaksinasjonen (post-4).

Endepunkter: De primære kliniske endepunktene vil være både toksisitet/sikkerhet og regresjon av lesjonene etter 3, 6 og 12 måneder, vurdert av HRA, med biopsier tatt av lesjonssteder.

Sekundære endepunkter er regresjon av lesjoner ved 18 måneder og HPV16-spesifikk immunitet i blod vil bli målt: d.v.s. ELISPOT (IFNg) for ex-vivo-deteksjon av antigenspesifikke responser og multiparametrisk intracellulær cytokin/ekstracellulær aktiveringsmarkørfarging for å bestemme typen (CD4+ og/eller CD8+) og funksjon (aktiveringsstatus og/eller cytokiner) til T-celler som reagerer .