Terápiás HPV-16 oltás anális diszplázia kezelésére (VACCAIN-T)

Indoklás: A kombinált antiretrovirális terápia (cART) bevezetése óta a humán immundeficiencia vírussal (HIV) kapcsolatos morbiditás és mortalitás jelentősen csökkent. A HIV-pozitív betegek élettartamának jelentős meghosszabbodása következtében azonban a megbetegedések és mortalitások új okai is nyilvánvalóvá váltak. Különösen az anális rák előfordulása nőtt drámaian a HIV-pozitív férfiaknál. A méhnyakrákhoz hasonlóan az anális rák okozati összefüggésben áll a magas kockázatú papillomavírusok (HPV) fertőzéseivel, és megelőzi a rák prekurzor elváltozása: anális intraepiteliális neoplázia (AIN). A HIV-pozitív MSM-ek több mint 90%-a perzisztáló anális HPV-fertőzéssel rendelkezik, a betegek 88%-ában magas kockázatú HPV, a magas fokú betegség (AIN 2 vagy 3, HG AIN) pedig az összes HIV+ 25-52%-ában van jelen. MSM. A HG AIN többségét a 16-os típusú HPV okozza. A méhnyak intraepiteliális neopláziájához hasonlóan az AIN korai diagnosztizálását és kezelését szorgalmazzák a rosszindulatú daganatok megelőzésére.

Számos kezelési lehetőség létezik az AIN kezelésére, de a siker aránya kiábrándítóan alacsony. Alternatív stratégia lehet a terápiás HPV-oltás. A vulvar intraepiteliális neopláziában (VIN) szenvedő nőknél, amelyek hasonló patogenezisű állapotot mutatnak, terápiás vakcinázást végeznek szintetikus hosszú peptid vakcinával, az SLP-HPV-01® vakcinával, amely a HPV-16 vírus E6 és E7 onkoproteinjéből származó hosszú peptidek keverékéből áll. , jól tolerálható volt, és a nők nagy százalékánál hatékonynak bizonyult, tartós válaszreakcióval és HPV-16-specifikus immunitás kiváltásával.

Célkitűzés: A jelenlegi javaslat célja, hogy egy 1/2. fázisú vizsgálatban értékelje ennek a szintetikus SLP-HPV-01® vakcinának a biztonságosságát és hatékonyságát olyan HIV+ férfiaknál, akiknek CD4-száma > 350 x 10E6/l és intraanálisan. magas fokú, HPV16 pozitív AIN, aki a korábbi kezelés során sikertelen volt.

Vizsgálati populáció: HIV-pozitív MSM, amelynek CD4-száma > 350 sejt/ul, és HPV16-indukált intraanális magas fokú AIN (2-3. fokozat), amely rezisztens volt a hagyományos kauterizálással vagy más helyi kezelési formákkal szemben, vagy kiújult utána.

Az elmúlt évek során az amszterdami Akadémiai Orvosi Központ tanulmányozócsoportja jól jellemezhető HIV-pozitív betegek nagy csoportját állította fel, szövettanilag igazolt AIN-ben. Ezekről a betegekről és elváltozásaikról anyagot tároltak. A korábbi kezelésre rezisztens AIN-ben szenvedő betegek azonosításra kerülnek. A kiváltó HPV típust ezeknek a betegeknek a tárolt biopsziáiban határozzák meg mikrodisszekció (LCM) és in situ PCR segítségével. Csak a HPV-16 által kiváltott elváltozásokban szenvedő betegek (a betegek többsége) jogosultak a jelenlegi vizsgálatra.

A vizsgálat tervezése: A vizsgálat első fázisa egy dózis-válasz vizsgálat, négy különböző adagolási ütemezéssel (1,5,10; 5,10,20; 10,20,40 és 40,40,40,40 μg SLP-HPV-01®, intradermálisan, háromhetes időközönként beadva), minden adagolási rend pegilált interferon-α (Pegintron 1 μg/kg s.c.) együttadásával vagy anélkül a vakcina beadásának napján. Minden oltási ütemtervet 5 betegen kell tesztelni.

Az optimális ütemtervnek azt az oltási ütemtervet tekintjük, amely HIV-pozitív MSM-ben a legjobb HPV16-specifikus választ váltja ki az előző vizsgálatunkban VIN-ben szenvedő nőkéhez képest. Ennek a dóziscsoportnak a mérete összesen 20 betegre nő további 15 beteg kezelésével.

Beavatkozás: A betegeket 3-4 alkalommal, 3 hetes intervallummal oltják be SLP-HPV-01® vakcinával.

A felvételkor nagy felbontású anoszkópiát (HRA) hajtanak végre, és 3, 6, 12 és 18 hónap elteltével megismétlik. Az átalakulási zónát minden látogatás alkalmával fényképezzük. Részletes fényképeket és biopsziát készítenek a léziók helyéről. A vénás vérmintákból a PBMC-ket az első oltás előtt (előtt), 3 héttel az első vakcinázás után (1. után), 3 héttel a második vakcinázás után (2. után), 3 héttel a harmadik vakcináció után (3. után) veszik. és adott esetben 3 héttel a negyedik oltás után (4. után).

Végpontok: Az elsődleges klinikai végpontok a toxicitás/biztonság, valamint a léziók 3, 6 és 12 hónapos regressziója, a HRA-val értékelve, a lézió helyeiről vett biopsziával.

A másodlagos végpontok a léziók 18 hónapos regressziója és a HPV16-specifikus immunitás mérése a vérben: pl. ELISPOT (IFNg) antigén-specifikus válaszok ex vivo kimutatására és multiparaméteres intracelluláris citokin/extracelluláris aktivációs marker festésre a reagáló T-sejtek típusának (CD4+ és/vagy CD8+) és funkciójának (aktivációs állapotának és/vagy citokinek) meghatározásához .