研究 GSK2330672 在服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学

纳入标准：

• 签署知情同意书时年龄在 30 至 64 岁之间的男性和女性。
• 有记录的 T2DM 诊断的受试者（在筛选前诊断不少于 3 个月）；和以下之一：服用稳定的二甲双胍 850 毫克 (mg)，每天两次 (BID)（或相当于 1700 毫克/天）至少 4 周，然后进行筛选，糖化血红蛋白 A1c (HbA1c) >=7.0%筛选时 <=11%；或者在筛选前至少 4 周服用 >=1000 mg/天至 <1700 mg/天的稳定二甲双胍，并且筛选时 HbA1c >=7.5% 至 <=11%；或者在筛选前至少 4 周服用 >1700 至 <=2000 mg/天的稳定二甲双胍，筛选时 HbA1c >=7.0% 至 <=10%；不服用其他抗糖尿病药物。
• 所有 T2DM 受试者必须符合二甲双胍的标签建议，包括： 肾功能充足，肾小球滤过率 >=60 毫升 (mL)/分钟 (min) 的肾病饮食调整估计值证明；没有可能导致缺氧、脱水或败血症的情况；没有肝病（包括胆囊炎病史或有症状的胆结石病史）和心脏病（包括心肌梗塞病史或心力衰竭病史）的临床或实验室证据。 如果经葛兰素史克 (GSK) 医学监察员批准，筛选前 3 个月以上有胆石症和简单胆囊切除术病史的受试者可能符合资格；没有过量的酒精摄入。
• 筛选访视时 > 0.8 纳克 (ng)/mL 的 C 肽。
• 尿白蛋白与肌酐比值 <30 mg/g (g)。
• 空腹血糖 <280 毫克/分升 (dL)
• 体重指数 (BMI) 为 24 至 40 公斤 (kg)/平方米 (m^2)，包括在内
• 总体健康状况良好，（研究者认为）根据包括病史、体格检查在内的医学评估，没有会引入额外风险因素或干扰研究程序或目标的具有临床意义和相关的病史或体格检查异常、生命体征和实验室测试。
• 非生育潜力的女性受试者。 非生育潜力被定义为：绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术[对于这个定义，“记录的”是指研究者/指定人员审查受试者病史以获得研究资格的结果，通过与受试者的口头访谈或来自受试者的医疗记录]。 绝经后定义为自发性闭经 12 个月。 在有疑问的情况下，同时卵泡刺激素 (FSH) > 40 毫国际单位 (MIU)/mL 和雌二醇 < 40 皮克 (pg)/mL（<147 皮摩尔 [pmol]/升 [L]）的血样可以确诊。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存在疑问的女性如果希望在研究期间继续接受激素替代疗法，则需要使用一种可接受的避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2 到 4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法。
• 具有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须同意使用一种可接受的避孕方法。 从首次服用研究药物到随访期间必须遵守该标准。
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制

排除标准：

• 基于病史的标准：
• 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征除外）。
• 慢性或急性胰腺炎病史。 治疗期开始前有胰腺炎病史超过 12 个月的受试者必须获得 GSK 医学监察员的批准（治疗期开始前 12 个月内有胰腺炎病史的受试者除外）。
• 胃肠道 (GI) 疾病史（例如肠易激病、慢性或当前腹泻、肠道发炎、脂肪泻/脂肪吸收不良、乳糜泻、有症状的乳糖不耐症）。 患有需要治疗的胃轻瘫的受试者被排除在外。
• 过去 12 个月内有严重心血管疾病史，包括急性心肌梗塞、中风、因急性冠脉综合征住院、心力衰竭。
• 未控制的高血压，如收缩压 >160 或舒张压 >90 所证明。 允许服用抗高血压药物的受试者。
• 明显的心电图异常，定义如下： 心率（静息）<50 和 >100 次/分钟 (bpm)； PR 间隔 <120 和 >220 毫秒 (msec)； QRS 持续时间 <70 和 >120 毫秒
• 未经治疗的恶性贫血病史或实验室参数提示亚临床巨幼红细胞性贫血（例如，平均红细胞体积增加，红细胞计数和/或血红蛋白水平低）。
• 可能需要治疗或使受试者不太可能完全完成研究的当前或相关的既往重大医学疾病，或研究者认为对研究药物或程序造成过度风险的任何情况。
• 甲状腺疾病：未纠正的甲状腺功能障碍：空腹血浆促甲状腺激素 (TSH) 超出正常范围，如筛查访视时所确定；如果得到 GSK 医疗监测员的批准，则接受稳定的甲状腺替代疗法且 TSH 在正常范围内的受试者符合资格；筛选时未评估的甲状腺结节或甲状腺肿。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为：男性平均每周摄入 >14 杯或女性 >7 杯。 一杯酒相当于 12 克酒精：12 盎司（360 毫升）啤酒、5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 1.5 盎司（45 毫升）80 度蒸馏酒。
• 对肝素敏感或肝素诱导的血小板减少症的病史。
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏史，研究者或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与
• 基于诊断评估的标准：
• 丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素 > 1.5 倍正常上限 (ULN)（如果胆红素被分级分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。
• 基于在大约 15 分钟内至少间隔 1 分钟获得的一式三份 ECG 的平均 QTcF 值：QTcF >=450 毫秒；或 QTcF >=480 毫秒，患有束支传导阻滞的受试者（排除左束支传导阻滞的受试者）
• 筛选后 3 个月内的研究前乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性结果
• 人类免疫缺陷病毒抗体检测呈阳性
• 研究前药物/酒精尿液筛查呈阳性
• 具有阳性尿可替宁测试结果的受试者将被排除在研究之外，除非根据研究者的判断受试者将能够在研究的内部期间期间放弃使用烟草。
• 其他标准
• 参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。
• 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学物质。
• 在第 -1 天空腹血糖比筛选时低超过 100 mg/dL 的受试者不得随机化，除非在重复测试中该值低于筛选值的 100 mg/dL。