Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von GSK2330672 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die Metformin einnehmen

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter zwischen 30 und 64 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Patienten mit dokumentierter T2DM-Diagnose (Diagnose nicht weniger als 3 Monate vor dem Screening); UND eines der folgenden: Einnahme von stabilem Metformin 850 Milligramm (mg) zweimal täglich (BID) (oder das Äquivalent von 1700 mg/Tag) für mindestens 4 Wochen vor dem Screening und ein glykosyliertes Hämoglobin A1c (HbA1c) von >= 7,0 % bis <=11 % beim Screening; ODER Einnahme von stabilem Metformin von >= 1000 mg/Tag bis < 1700 mg/Tag für mindestens 4 Wochen vor dem Screening und einem HbA1c von >= 7,5 % bis <= 11 % beim Screening; ODER Einnahme von stabilem Metformin von > 1700 bis <= 2000 mg/Tag für mindestens 4 Wochen vor dem Screening und einem HbA1c von >= 7,0 % bis <= 10 % beim Screening; keine anderen Antidiabetika einnehmen.
• Alle T2DM-Patienten müssen die Etikettenempfehlungen für Metformin erfüllen, einschließlich: Angemessene Nierenfunktion, belegt durch die Schätzung der glomerulären Filtrationsrate von Modification of Diet in Renal Disease >=60 Milliliter (ml)/Minute (min); Keine Bedingungen, die Hypoxie, Dehydratation oder Sepsis wahrscheinlich machen; Keine klinischen oder laborchemischen Hinweise auf eine Lebererkrankung (einschließlich einer Vorgeschichte von Cholezystitis oder symptomatischen Gallensteinen) und einer Herzerkrankung (einschließlich einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz). Patienten mit einer Vorgeschichte von Cholelithiasis und unkomplizierter Cholezystektomie mehr als 3 Monate vor dem Screening können förderfähig sein, wenn dies vom GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor genehmigt wurde; Kein übermäßiger Alkoholkonsum.
• C-Peptid von > 0,8 Nanogramm (ng)/ml beim Screening-Besuch.
• Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin < 30 mg/Gramm (g).
• Nüchtern-Plasmaglukose < 280 mg/Deziliter (dl)
• Body-Mass-Index (BMI) von 24 bis 40 Kilogramm (kg)/Quadratmeter (m^2), einschließlich
• In gutem Allgemeinzustand mit (nach Meinung des Prüfarztes) keinen klinisch signifikanten und relevanten Anomalien der Anamnese oder körperlichen Untersuchung, die zusätzliche Risikofaktoren einführen oder Studienverfahren oder -ziele beeinträchtigen würden, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperliche Untersuchung , Vitalfunktionen und Labortests.
• Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter. Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als: Frauen vor der Menopause mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie [für diese Definition bezieht sich „dokumentiert“ auf das Ergebnis der Überprüfung der medizinischen Vorgeschichte des Probanden durch den Prüfarzt/Beauftragten für die Studieneignung, wie erhalten durch a mündliches Interview mit dem Probanden oder aus der Krankenakte des Probanden]. Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe. In fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) > 40 Milli International Units (MIU)/mL und Östradiol < 40 Picogramm (pg)/mL (<147 Picomol [pmol]/Liter [L]) bestätigend. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der akzeptablen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2 bis 4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
• Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine der akzeptablen Verhütungsmethoden anzuwenden. Dieses Kriterium muss vom Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Nachsorgebesuch eingehalten werden.
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst

Ausschlusskriterien:

• KRITERIEN BASIEREN AUF KRANKENGESCHICHTEN:
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms).
• Vorgeschichte einer chronischen oder akuten Pankreatitis. Für Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte, die mehr als 12 Monate vor Beginn des Behandlungszeitraums vergangen ist, muss die Genehmigung des GSK Medical Monitor eingeholt werden (Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten vor Beginn des Behandlungszeitraums sind ausgeschlossen).
• Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Reizdarmerkrankung, chronischer oder aktueller Durchfall, entzündeter Darm, Steatorrhoe/Fettmalabsorption, Zöliakie, symptomatische Laktoseintoleranz). Patienten mit behandlungsbedürftiger Gastroparese sind ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich akutem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 12 Monate.
• Unkontrollierter Bluthochdruck, nachgewiesen durch einen systolischen Druck >160 oder einen diastolischen Druck >90. Personen, die blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, sind erlaubt.
• Signifikante EKG-Anomalien, wie folgt definiert: Herzfrequenz (Ruhe) <50 und >100 Schläge pro Minute (bpm); PR-Intervall <120 und >220 Millisekunden (ms); QRS-Dauer <70 und >120 ms
• Unbehandelte perniziöse Anämie in der Anamnese oder Laborparameter, die auf eine subklinische megaloblastische Anämie hindeuten (z. B. erhöhtes mittleres korpuskuläres Volumen mit niedriger Anzahl roter Blutkörperchen und/oder Hämoglobinspiegel).
• Aktuelle oder relevante frühere signifikante medizinische Störung, die möglicherweise eine Behandlung erfordert oder es unwahrscheinlich macht, dass der Proband die Studie vollständig abschließt, oder eine Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein unangemessenes Risiko durch die Studienmedikation oder -verfahren darstellt.
• Schilddrüsenerkrankung: Unkorrigierte Schilddrüsenfunktionsstörung: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) im Nüchternplasma außerhalb des normalen Bereichs, wie beim Screening-Besuch festgestellt; Patienten mit stabiler Schilddrüsenersatztherapie und mit TSH im Normalbereich sind teilnahmeberechtigt, wenn dies vom GSK Medical Monitor genehmigt wurde; Unbewerteter Schilddrüsenknoten oder Kropf beim Screening.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 14 Getränken für Männer oder > 7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80 % destillierte Spirituosen.
• Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert
• KRITERIEN BASIEREN AUF DIAGNOSTISCHEN BEWERTUNGEN:
• Alanintransaminase, alkalische Phosphatase und Bilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Basierend auf gemittelten QTcF-Werten von dreifachen EKGs, die innerhalb von etwa 15 Minuten im Abstand von mindestens 1 Minute aufgenommen wurden: QTcF >=450 ms; oder QTcF >=480 ms bei Probanden mit Schenkelblock (Subjekte mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen)
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus
• Ein positiver Drogen-/Alkohol-Urin-Screen vor der Studie
• Ein Proband mit einem positiven Urin-Cotinin-Testergebnis wird von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, der Proband ist nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage, für die Dauer der hausinternen Zeiträume der Studie auf Tabak zu verzichten.
• ANDERE KRITERIEN
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Ein Proband mit einem Nüchtern-Plasmaglukosewert an Tag -1, der mehr als 100 mg/dl niedriger ist als beim Screening, darf nicht randomisiert werden, es sei denn, bei einem Wiederholungstest liegt der Wert unter 100 mg/dl des Screening-Werts.