Исследование по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики GSK2330672 у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин

Критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте от 30 до 64 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Субъекты с документально подтвержденным диагнозом СД2 (диагностированным не менее чем за 3 месяца до скрининга); И одно из следующих: прием стабильного метформина по 850 миллиграммов (мг) два раза в день (дважды в день) (или эквивалент 1700 мг/день) в течение как минимум 4 недель до скрининга и гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) >=7,0% до <=11% при скрининге; ИЛИ прием стабильного метформина от >=1000 мг/сут до <1700 мг/сут в течение как минимум 4 недель до скрининга и уровень HbA1c от >=7,5% до <=11% на скрининге; ИЛИ прием стабильного метформина от >1700 до <=2000 мг/сут в течение не менее 4 недель до скрининга и уровень HbA1c от >=7,0% до <=10% на момент скрининга; не принимать другие противодиабетические препараты.
• Все пациенты с СД2 должны соответствовать рекомендациям по применению метформина, включая: Адекватную функцию почек, о чем свидетельствует оценка скорости клубочковой фильтрации >=60 миллилитров (мл)/минута (мин); Нет состояний, которые делают вероятными гипоксию, обезвоживание или сепсис; Отсутствие клинических или лабораторных признаков заболевания печени (включая холецистит или симптоматические камни в желчном пузыре в анамнезе) и заболеваний сердца (включая инфаркт миокарда или сердечную недостаточность в анамнезе). Субъекты с историей желчнокаменной болезни и неосложненной холецистэктомии более чем за 3 месяца до скрининга могут иметь право на участие, если это одобрено медицинским монитором GlaxoSmithKline (GSK); Без чрезмерного употребления алкоголя.
• С-пептид >0,8 нанограмм (нг)/мл при скрининговом посещении.
• Отношение альбумина к креатинину в моче <30 мг/грамм (г).
• Глюкоза плазмы натощак <280 мг/дл (дл)
• Индекс массы тела (ИМТ) от 24 до 40 кг/м2 включительно
• Хорошее общее состояние здоровья без (по мнению исследователя) клинически значимых и соответствующих отклонений в анамнезе или физикальном обследовании, которые могли бы ввести дополнительные факторы риска или помешать процедурам или целям исследования, на основании медицинской оценки, включая анамнез, физикальное обследование , жизненные показатели и лабораторные анализы.
• Субъекты женского пола с недетородным потенциалом. Недетородный потенциал определяется как: женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией [для этого определения «документально подтвержденный» относится к результатам изучения исследователем/назначенным лицом истории болезни субъекта для включения в исследование, полученной с помощью устное интервью с субъектом или из медицинской документации субъекта]. Постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи. В сомнительных случаях образец крови с одновременным содержанием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 миллимеждународных единиц (MIU)/мл и эстрадиола < 40 пикограммов (пг)/мл (<147 пикомолей [пмоль]/литр [л]) является подтверждающим. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из приемлемых методов контрацепции, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови проходит не менее 2–4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одного из приемлемых методов контрацепции. Этот критерий необходимо соблюдать с момента приема первой дозы исследуемого препарата до последующего визита.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия

Критерий исключения:

• КРИТЕРИИ, ОСНОВАННЫЕ НА ИСТОРИЯХ РАБОТЫ:
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера).
• История хронического или острого панкреатита. Одобрение GSK Medical Monitor должно быть получено для субъектов с историей панкреатита более 12 месяцев от начала периода лечения (исключаются субъекты с историей панкреатита в течение 12 месяцев до начала периода лечения).
• Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе (например, раздражение кишечника, хроническая или текущая диарея, воспаление кишечника, стеаторея/нарушение всасывания жиров, глютеновая болезнь, симптоматическая непереносимость лактозы). Субъекты с гастропарезом, требующие лечения, исключаются.
• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая острый инфаркт миокарда, инсульт, госпитализацию по поводу острого коронарного синдрома, сердечную недостаточность в течение предшествующих 12 месяцев.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, о чем свидетельствует систолическое давление >160 или диастолическое давление >90. Субъектам, принимающим антигипертензивные препараты, разрешено.
• Значительные отклонения ЭКГ, определяемые следующим образом: частота сердечных сокращений (в покое) <50 и >100 ударов в минуту (уд/мин); Интервал PR <120 и >220 миллисекунд (мс); Продолжительность комплекса QRS <70 и >120 мс
• Нелеченая пернициозная анемия в анамнезе или лабораторные показатели, указывающие на субклиническую мегалобластную анемию (например, увеличение среднего объема эритроцитов при низком количестве эритроцитов и/или уровне гемоглобина).
• Текущее или соответствующее предыдущее значительное медицинское расстройство, которое может потребовать лечения или сделать субъекту маловероятным полное завершение исследования, или любое состояние, которое, по мнению исследователя, представляет чрезмерный риск от исследуемого лекарства или процедур.
• Заболевание щитовидной железы: нескорректированная дисфункция щитовидной железы: уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме натощак выходит за пределы нормы, как определено во время скринингового визита; Субъекты, получающие стабильную заместительную терапию щитовидной железы и с ТТГ в пределах нормы, имеют право на участие, если они одобрены медицинским монитором GSK; Неоцененный узел щитовидной железы или зоб при скрининге.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как: среднее еженедельное потребление > 14 порций для мужчин или > 7 порций для женщин. Один напиток эквивалентен 12 г алкоголя: 12 унций (360 мл) пива, 5 унций (150 мл) вина или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков 80.
• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
• История чувствительности к любому из исследуемых лекарств или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказывает их участие.
• КРИТЕРИИ, ОСНОВАННЫЕ НА ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ОЦЕНКАХ:
• Аланинтрансаминаза, щелочная фосфатаза и билирубин > 1,5x верхней границы нормы (ULN) (выделенный билирубин >1,5xULN приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• На основании усредненных значений QTcF трех повторных ЭКГ, полученных с интервалом не менее 1 минуты в течение примерно 15 минут: QTcF >=450 мс; или QTcF >=480 мс у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса (исключаются субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса)
• Положительный результат поверхностного антигена гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга.
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека
• Положительный скрининг мочи на наркотики/алкоголь перед исследованием
• Субъект с положительным результатом теста на котинин в моче будет исключен из исследования, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, субъект сможет воздерживаться от употребления табака в течение периодов исследования, проводимых в помещении.
• ДРУГИЕ КРИТЕРИИ
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Субъект с уровнем глюкозы в плазме натощак в День -1 более чем на 100 мг/дл ниже, чем при скрининге, не должен быть рандомизирован, за исключением случаев, когда при повторном тесте значение составляет менее 100 мг/дл значения скрининга.