Étude pour étudier l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de GSK2330672 chez des patients atteints de diabète de type 2 prenant de la metformine

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes âgés de 30 à 64 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Sujets avec un diagnostic documenté de DT2 (diagnostiqué au moins 3 mois avant le dépistage ); ET l'un des éléments suivants : prendre de la metformine stable 850 milligrammes (mg) deux fois par jour (BID) (ou l'équivalent de 1 700 mg/jour) pendant au moins 4 semaines avant le dépistage et une hémoglobine glycosylée A1c (HbA1c) > = 7,0 % à <=11 % lors de la sélection ; OU prenant de la metformine stable de > 1 000 mg/jour à < 1 700 mg/jour pendant au moins 4 semaines avant le dépistage et une HbA1c de > = 7,5 % à <= 11 % au moment du dépistage ; OU prenant de la metformine stable de > 1 700 à <= 2 000 mg/jour pendant au moins 4 semaines avant le dépistage et une HbA1c > = 7,0 % à <= 10 % au moment du dépistage ; ne pas prendre d'autres médicaments antidiabétiques.
• Tous les sujets atteints de DT2 doivent respecter les recommandations de l'étiquette pour la metformine, notamment : une fonction rénale adéquate, comme en témoigne l'estimation de la modification du régime alimentaire dans les maladies rénales du taux de filtration glomérulaire > 60 millilitres (mL)/minute ; Aucune condition rendant probable l'hypoxie, la déshydratation ou la septicémie ; Aucune preuve clinique ou de laboratoire de maladie hépatique (y compris des antécédents de cholécystite ou de calculs biliaires symptomatiques) et de maladie cardiaque (y compris des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque). Les sujets ayant des antécédents de lithiase biliaire et de cholécystectomie sans complication plus de 3 mois avant le dépistage peuvent être éligibles s'ils sont approuvés par le moniteur médical GlaxoSmithKline (GSK) ; Pas de consommation excessive d'alcool.
• Peptide C > 0,8 nanogramme (ng)/mL lors de la visite de dépistage.
• Rapport albumine/créatinine urinaire < 30 mg/gramme (g).
• Glycémie à jeun <280 mg/décilitre (dL)
• Indice de masse corporelle (IMC) de 24 à 40 kilogrammes (kg)/mètre carré (m^2), inclus
• En bonne santé générale avec (de l'avis de l'investigateur) aucune anomalie cliniquement significative et pertinente des antécédents médicaux ou de l'examen physique qui introduirait des facteurs de risque supplémentaires ou interférerait avec les procédures ou les objectifs de l'étude, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique , les signes vitaux et les tests de laboratoire.
• Sujets féminins en âge de procréer. Le potentiel de non-procréation est défini comme : les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie [pour cette définition, "documenté" fait référence au résultat de l'examen par l'investigateur/la personne désignée des antécédents médicaux du sujet pour l'éligibilité à l'étude, tel qu'obtenu via un entretien verbal avec le sujet ou à partir du dossier médical du sujet]. Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée. Dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 milli unités internationales (MUI)/mL et de l'estradiol < 40 picogrammes (pg)/mL (<147 picomole [pmol]/litre [L]) est une confirmation. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception acceptables si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.
• Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception acceptables. Ce critère doit être suivi depuis le moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la visite de suivi.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement

Critère d'exclusion:

• CRITÈRES BASÉS SUR LES ANTÉCÉDENTS MÉDICAUX :
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert).
• Antécédents de pancréatite chronique ou aiguë. L'approbation du GSK Medical Monitor doit être obtenue pour les sujets ayant des antécédents de pancréatite plus de 12 mois après le début de la période de traitement (les sujets ayant des antécédents de pancréatite dans les 12 mois précédant le début de la période de traitement sont exclus).
• Antécédents de maladie gastro-intestinale (GI) (par exemple, maladie du côlon irritable, diarrhée chronique ou actuelle, inflammation de l'intestin, stéatorrhée/malabsorption des graisses, maladie coeliaque, intolérance symptomatique au lactose). Les sujets atteints de gastroparésie nécessitant un traitement sont exclus.
• Antécédents de maladie cardiovasculaire importante, y compris infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque au cours des 12 derniers mois.
• Hypertension non contrôlée, comme en témoigne une pression systolique> 160 ou une pression diastolique> 90. Les sujets prenant des médicaments anti-hypertenseurs sont autorisés.
• Anomalies significatives de l'ECG, définies comme suit : Fréquence cardiaque (au repos) <50 et >100 battements par minute (bpm) ; Intervalle PR <120 et >220 millisecondes (msec); Durée QRS <70 et >120 msec
• Antécédents d'anémie pernicieuse non traitée ou qui ont des paramètres de laboratoire suggérant une anémie mégaloblastique subclinique (par exemple, augmentation du volume corpusculaire moyen avec un faible nombre de globules rouges et/ou un faible taux d'hémoglobine).
• Trouble médical important actuel ou antérieur pertinent pouvant nécessiter un traitement ou rendre le sujet peu susceptible de terminer complètement l'étude, ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque indu du fait du médicament ou des procédures à l'étude.
• Maladie thyroïdienne : Dysfonctionnement thyroïdien non corrigé : Hormone stimulant la thyroïde (TSH) plasmatique à jeun en dehors de la plage normale, telle que déterminée lors de la visite de dépistage ; Les sujets sous thérapie de remplacement thyroïdien stable et avec une TSH dans la plage normale sont éligibles s'ils sont approuvés par le GSK Medical Monitor ; Nodule thyroïdien ou goitre non évalué lors du dépistage.
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude, définis comme : une consommation hebdomadaire moyenne de> 14 verres pour les hommes ou> 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 g d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation
• CRITÈRES BASÉS SUR DES ÉVALUATIONS DIAGNOSTIQUE :
• Alanine transaminase, phosphatase alcaline et bilirubine > 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée >1,5xLSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe <35%).
• Sur la base des valeurs QTcF moyennes d'ECG en triple obtenus à au moins 1 minute d'intervalle en 15 minutes environ : QTcF >= 450 msec ; ou QTcF >=480 msec chez les sujets avec bloc de branche (les sujets avec bloc de branche gauche sont exclus)
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage
• Un test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine
• Un dépistage d'urine positif à la drogue / à l'alcool avant l'étude
• Un sujet avec un résultat positif au test de cotinine urinaire sera exclu de l'étude à moins que, de l'avis de l'investigateur, le sujet soit en mesure de s'abstenir de fumer pendant la durée des périodes internes de l'étude.
• AUTRES CRITÈRES
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Un sujet dont la glycémie à jeun au jour -1 est inférieure de plus de 100 mg/dL à la valeur de dépistage ne doit pas être randomisé, sauf si lors d'un test répété, la valeur est inférieure à 100 mg/dL de la valeur de dépistage.