Estudo para Investigar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do GSK2330672 em Pacientes com Diabetes Tipo 2 em Uso de Metformina

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres com idade entre 30 e 64 anos inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Indivíduos com diagnóstico documentado de DM2 (diagnosticado não menos de 3 meses antes da triagem); E um dos seguintes: tomar metformina estável 850 miligramas (mg) duas vezes ao dia (BID) (ou o equivalente a 1700 mg/dia) por pelo menos 4 semanas antes da triagem e uma hemoglobina glicosolada A1c (HbA1c) de > = 7,0% para <=11% na triagem; OU tomando metformina estável de >=1000 mg/dia a <1700 mg/dia por pelo menos 4 semanas antes da triagem e uma HbA1c de >=7,5% a <=11% na triagem; OU tomando metformina estável de >1700 a <=2000 mg/dia por pelo menos 4 semanas antes da triagem e uma HbA1c de >=7,0% a <=10% na triagem; não tomar outros medicamentos antidiabéticos.
• Todos os indivíduos com DM2 devem atender às recomendações da bula para metformina, incluindo: Função renal adequada, conforme evidenciado pela estimativa da Modificação da Dieta na Doença Renal da taxa de filtração glomerular >=60 mililitros (mL)/minuto (min); Nenhuma condição que torne provável hipóxia, desidratação ou sepse; Nenhuma evidência clínica ou laboratorial de doença hepática (incluindo história de colecistite ou cálculos biliares sintomáticos) e doença cardíaca (incluindo história de infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca). Indivíduos com histórico de colelitíase e colecistectomia não complicada mais de 3 meses antes da triagem podem ser elegíveis se aprovados pelo GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor; Sem consumo excessivo de álcool.
• Peptídeo C de > 0,8 nanograma (ng)/mL na visita de triagem.
• Razão de albumina para creatinina na urina <30 mg/grama (g).
• Glicemia plasmática em jejum <280 mg/decilitro (dL)
• Índice de massa corporal (IMC) de 24 a 40 quilogramas (kg)/metro quadrado (m^2), inclusive
• Com boa saúde geral (na opinião do investigador) sem anormalidades clinicamente significativas e relevantes no histórico médico ou exame físico que introduziriam fatores de risco adicionais ou interfeririam nos procedimentos ou objetivos do estudo, com base em uma avaliação médica incluindo histórico médico, exame físico , sinais vitais e exames laboratoriais.
• Sujeitos do sexo feminino sem potencial para engravidar. O potencial não fértil é definido como: Mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada [para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado da revisão do investigador/pessoa designada do histórico médico do sujeito para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de um entrevista verbal com o sujeito ou do prontuário do sujeito]. Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea. Em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 miliunidades internacionais (MIU)/mL e estradiol < 40 picogramas (pg)/mL (<147 picomol [pmol]/litro [L]) é confirmatória. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos aceitáveis ​​se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2 a 4 semanas entre o término da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos aceitáveis. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até a visita de acompanhamento.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento

Critério de exclusão:

• CRITÉRIOS BASEADOS NO HISTÓRICO MÉDICO:
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert).
• História de pancreatite crônica ou aguda. A aprovação do GSK Medical Monitor deve ser obtida para indivíduos com histórico de pancreatite há mais de 12 meses a partir do início do período de tratamento (indivíduos com histórico de pancreatite nos 12 meses anteriores ao início do período de tratamento são excluídos).
• História de doença gastrointestinal (GI) (por exemplo, doença do intestino irritável, diarreia crônica ou atual, intestino inflamado, esteatorreia/má absorção de gordura, doença celíaca, intolerância à lactose sintomática). Indivíduos com gastroparesia que requerem tratamento são excluídos.
• História de doença cardiovascular significativa, incluindo infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização por síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca nos últimos 12 meses.
• Hipertensão não controlada, evidenciada por pressão sistólica >160 ou pressão diastólica >90. Indivíduos que tomam medicamentos anti-hipertensivos são permitidos.
• Anormalidades significativas no ECG, definidas da seguinte forma: Frequência cardíaca (repouso) <50 e >100 batimentos por minuto (bpm); Intervalo PR <120 e >220 milissegundos (ms); Duração do QRS <70 e >120 mseg
• História de anemia perniciosa não tratada ou que tenham parâmetros laboratoriais sugestivos de anemia megaloblástica subclínica (por exemplo, aumento do volume corpuscular médio com baixa contagem de glóbulos vermelhos e/ou nível de hemoglobina).
• Distúrbio médico significativo atual ou relevante que pode exigir tratamento ou tornar improvável que o sujeito conclua totalmente o estudo, ou qualquer condição que, na opinião do investigador, apresente risco indevido da medicação ou procedimentos do estudo.
• Doença da tireoide: Disfunção da tireoide não corrigida: Hormônio estimulador da tireoide (TSH) plasmático em jejum fora da faixa normal, conforme determinado na consulta de triagem; Indivíduos em terapia de reposição de tireoide estável e com TSH na faixa normal são elegíveis se aprovados pelo GSK Medical Monitor; Nódulo de tireoide ou bócio não avaliado na Triagem.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como: Ingestão semanal média de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida é equivalente a 12 g de álcool: 12 onças (360 mL) de cerveja, 5 onças (150 mL) de vinho ou 1,5 onças (45 mL) de destilados de 80 graus.
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes, ou histórico de medicamento ou outra alergia que, na opinião do investigador ou do GSK Medical Monitor, contra-indica sua participação
• CRITÉRIOS BASEADOS EM AVALIAÇÕES DIAGNÓSTICAS:
• Alanina transaminase, fosfatase alcalina e bilirrubina > 1,5x limite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta <35%).
• Com base nos valores médios de QTcF de ECGs triplicados obtidos com pelo menos 1 minuto de intervalo em aproximadamente 15 minutos: QTcF >=450 ms; ou QTcF >=480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo (excluem-se indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo)
• Um resultado positivo de antígeno de superfície de hepatite B pré-estudo ou anticorpo de hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem
• Um teste positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana
• Uma triagem positiva de urina para drogas/álcool pré-estudo
• Um indivíduo com um resultado positivo no teste de cotinina na urina será excluído do estudo, a menos que, a critério do Investigador, o indivíduo seja capaz de se abster de fumar durante os períodos internos do estudo.
• OUTROS CRITÉRIOS
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em um período de 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Um indivíduo com glicose plasmática em jejum no Dia -1 que é mais de 100 mg/dL menor do que na triagem não deve ser randomizado, a menos que em um teste repetido o valor seja inferior a 100 mg/dL do valor da triagem.