Studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GSK2330672 te onderzoeken bij type 2-diabetespatiënten die metformine gebruiken

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen tussen 30 en 64 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Proefpersonen met gedocumenteerde T2DM-diagnose (gediagnosticeerd niet minder dan 3 maanden voorafgaand aan screening); EN een van de volgende: inname van stabiele metformine 850 milligram (mg) tweemaal daags (BID) (of het equivalent van 1700 mg/dag) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening en een geglycosoleerd hemoglobine A1c (HbA1c) van >=7,0% tot <=11% bij screening; OF inname van stabiele metformine van >=1000 mg/dag tot <1700 mg/dag gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening en een HbA1c van >=7,5% tot <=11% bij de screening; OF inname van stabiele metformine van >1700 tot <=2000 mg/dag gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening en een HbA1c van >=7,0% tot <=10% bij de screening; geen andere antidiabetica nemen.
• Alle proefpersonen met T2DM moeten voldoen aan de aanbevelingen op het etiket voor metformine, waaronder: Adequate nierfunctie, zoals blijkt uit de schatting van Modification of Diet in Renal Disease van glomerulaire filtratiesnelheid >=60 milliliter (ml)/minuut (min); Geen aandoeningen die hypoxie, uitdroging of sepsis waarschijnlijk maken; Geen klinisch of laboratoriumbewijs van leverziekte (waaronder een voorgeschiedenis van cholecystitis of symptomatische galstenen) en hartziekte (waaronder een voorgeschiedenis van myocardinfarct of hartfalen). Proefpersonen met een voorgeschiedenis van cholelithiase en ongecompliceerde cholecystectomie meer dan 3 maanden voor de screening kunnen in aanmerking komen indien goedgekeurd door de GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor; Geen overmatig alcoholgebruik.
• C-peptide van >0,8 nanogram (ng)/ml bij screeningbezoek.
• Urine-albumine-tot-creatinine-ratio <30 mg/gram (g).
• Nuchtere plasmaglucose <280 mg/deciliter (dL)
• Body mass index (BMI) van 24 tot 40 kilogram (kg)/vierkante meter (m^2), inclusief
• In goede algemene gezondheid met (volgens de mening van de onderzoeker) geen klinisch significante en relevante afwijkingen in de medische voorgeschiedenis of lichamelijk onderzoek die extra risicofactoren zouden introduceren of studieprocedures of doelstellingen zouden verstoren, op basis van een medische evaluatie inclusief medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek , vitale functies en laboratoriumtests.
• Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden. Niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als: Pre-menopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie [voor deze definitie verwijst "gedocumenteerd" naar de uitkomst van de beoordeling door de onderzoeker/aangewezen persoon van de medische geschiedenis van de proefpersoon om in aanmerking te komen voor het onderzoek, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon]. Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe. In twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 milli internationale eenheden (MIU)/ml en oestradiol < 40 picogram (pg)/ml (<147 picomol [pmol]/liter [L]) bevestigend. Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2 tot 4 weken verstrijken tussen het stoppen van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen ze tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een van de aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot het vervolgbezoek.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier

Uitsluitingscriteria:

• CRITERIA GEBASEERD OP MEDISCHE GESCHIEDENIS:
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert).
• Geschiedenis van chronische of acute pancreatitis. Goedkeuring van de GSK Medical Monitor moet worden verkregen voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van pancreatitis van meer dan 12 maanden vanaf het begin van de behandelingsperiode (proefpersonen met een voorgeschiedenis van pancreatitis binnen 12 maanden vóór het begin van de behandelperiode zijn uitgesloten).
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale (GI) ziekte (bijv. prikkelbare darmziekte, chronische of actuele diarree, ontstoken darm, steatorroe/vetmalabsorptie, coeliakie, symptomatische lactose-intolerantie). Proefpersonen met gastroparese die behandeling nodig hebben, zijn uitgesloten.
• Geschiedenis van significante cardiovasculaire aandoeningen waaronder acuut myocardinfarct, beroerte, ziekenhuisopname wegens acuut coronair syndroom, hartfalen in de afgelopen 12 maanden.
• Ongecontroleerde hypertensie, zoals blijkt uit systolische druk >160 of diastolische druk >90. Proefpersonen die antihypertensiva gebruiken, zijn toegestaan.
• Significante ECG-afwijkingen, als volgt gedefinieerd: Hartslag (in rust) <50 en >100 slagen per minuut (bpm); PR-interval <120 en >220 milliseconden (msec); QRS-duur <70 en >120 msec
• Voorgeschiedenis van onbehandelde pernicieuze anemie of die laboratoriumparameters hebben die wijzen op subklinische megaloblastaire anemie (bijv. verhoogd gemiddeld corpusculair volume met laag aantal rode bloedcellen en/of hemoglobinegehalte).
• Huidige of relevante eerdere significante medische aandoening die mogelijk behandeling vereist of het onwaarschijnlijk maakt dat de proefpersoon het onderzoek volledig zal voltooien, of een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een onnodig risico vormt door de onderzoeksmedicatie of -procedures.
• Schildklieraandoening: niet-gecorrigeerde schildklierdisfunctie: nuchter plasma-schildklierstimulerend hormoon (TSH) buiten het normale bereik, zoals bepaald tijdens het screeningsbezoek; Proefpersonen die een stabiele schildkliervervangingstherapie ondergaan en met TSH binnen het normale bereik komen in aanmerking indien goedgekeurd door de GSK Medical Monitor; Ongeëvalueerde schildklierknobbel of kropgezwel bij screening.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als: Een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje komt overeen met 12 g alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert
• CRITERIA GEBASEERD OP DIAGNOSTISCHE BEOORDELINGEN:
• Alaninetransaminase, alkalische fosfatase en bilirubine > 1,5x bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Gebaseerd op gemiddelde QTcF-waarden van drievoudige ECG's verkregen met een tussenpoos van ten minste 1 minuut binnen ongeveer 15 minuten: QTcF >=450 msec; of QTcF >=480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok (proefpersonen met linkerbundeltakblok zijn uitgesloten)
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus
• Een positieve pre-studie drugs/alcohol urinescreening
• Een proefpersoon met een positief urine-cotininetestresultaat zal van het onderzoek worden uitgesloten, tenzij de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeker in staat zal zijn zich te onthouden van het gebruik van tabak voor de duur van de interne periodes van het onderzoek.
• ANDERE CRITERIA
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Een proefpersoon met een nuchtere plasmaglucose op Dag -1 die meer dan 100 mg/dL lager is dan bij de screening, mag niet worden gerandomiseerd, tenzij bij een herhalingstest de waarde lager is dan 100 mg/dL van de screeningwaarde.