Studio per studiare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di GSK2330672 nei pazienti con diabete di tipo 2 che assumono metformina

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine di età compresa tra i 30 e i 64 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.
• Soggetti con diagnosi documentata di T2DM (diagnosticata non meno di 3 mesi prima dello screening); E uno dei seguenti: assunzione stabile di metformina 850 milligrammi (mg) due volte al giorno (BID) (o l'equivalente di 1700 mg/giorno) per almeno 4 settimane prima dello screening e un'emoglobina A1c glicosolata (HbA1c) >=7,0% a <=11% allo screening; OPPURE assunzione stabile di metformina da >=1000 mg/die a <1700 mg/die per almeno 4 settimane prima dello screening e un HbA1c da >=7,5% a <=11% allo Screening; OPPURE assunzione stabile di metformina da >1700 a <=2000 mg/die per almeno 4 settimane prima dello screening e un HbA1c da >=7,0% a <=10% allo screening; non assumere altri farmaci antidiabetici.
• Tutti i soggetti con T2DM devono soddisfare le raccomandazioni dell'etichetta per la metformina, tra cui: Adeguata funzionalità renale, come evidenziato dalla stima della modificazione della dieta nella malattia renale della velocità di filtrazione glomerulare >=60 millilitri (mL)/minuto (min); Nessuna condizione che renda probabile ipossia, disidratazione o sepsi; Nessuna evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica (inclusa una storia di colecistite o calcoli biliari sintomatici) e malattia cardiaca (inclusa una storia di infarto del miocardio o insufficienza cardiaca). I soggetti con una storia di colelitiasi e colecistectomia non complicata più di 3 mesi prima dello screening possono essere idonei se approvati dal GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor; Nessun consumo eccessivo di alcol.
• C-peptide >0,8 nanogrammi (ng)/mL alla visita di screening.
• Rapporto albumina/creatinina urinaria <30 mg/grammo (g).
• Glicemia plasmatica a digiuno <280 mg/decilitro (dL)
• Indice di massa corporea (BMI) da 24 a 40 chilogrammi (kg)/metro quadrato (m^2), inclusi
• In buona salute generale con (secondo l'opinione dello sperimentatore) nessuna anomalia clinicamente significativa e rilevante della storia medica o dell'esame fisico che introdurrebbe ulteriori fattori di rischio o interferirebbe con le procedure o gli obiettivi dello studio, sulla base di una valutazione medica che includa anamnesi, esame fisico , segni vitali e test di laboratorio.
• Soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili. Il potenziale non fertile è definito come: Donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate [per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito della revisione dell'anamnesi del soggetto da parte dello sperimentatore/designato per l'idoneità allo studio, come ottenuto tramite un colloquio verbale con il soggetto o dalla cartella clinica del soggetto]. Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea. In casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo > 40 milli unità internazionali (MIU)/mL ed estradiolo < 40 picogrammi (pg)/mL (<147 picomole [pmol]/litro [L]) è confermativo. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi accettabili se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, tra l'interruzione della terapia e il prelievo di sangue devono trascorrere almeno 2-4 settimane; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi accettabili. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino alla visita di follow-up.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso

Criteri di esclusione:

• CRITERI BASATI SU ANAMNESI MEDICI:
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert).
• Storia di pancreatite cronica o acuta. Per i soggetti con una storia pregressa di pancreatite superiore a 12 mesi dall'inizio del periodo di trattamento deve essere ottenuta l'approvazione del GSK Medical Monitor (sono esclusi i soggetti con una storia pregressa di pancreatite entro 12 mesi dall'inizio del periodo di trattamento).
• Anamnesi di malattia gastrointestinale (GI) (ad esempio, malattia dell'intestino irritabile, diarrea cronica o in corso, intestino infiammato, steatorrea/malassorbimento dei grassi, malattia celiaca, intolleranza al lattosio sintomatica). Sono esclusi i soggetti con gastroparesi che richiedono trattamento.
• Storia di malattie cardiovascolari significative tra cui infarto miocardico acuto, ictus, ricovero per sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca nei 12 mesi precedenti.
• Ipertensione incontrollata, come evidenziato da pressione sistolica >160 o pressione diastolica >90. Sono ammessi soggetti che assumono farmaci antipertensivi.
• Anomalie ECG significative, definite come segue: Frequenza cardiaca (a riposo) <50 e >100 battiti al minuto (bpm); Intervallo PR <120 e >220 millisecondi (msec); Durata QRS <70 e >120 msec
• Storia di anemia perniciosa non trattata o che presentano parametri di laboratorio indicativi di anemia megaloblastica subclinica (ad esempio, aumento del volume corpuscolare medio con conta dei globuli rossi e/o livello di emoglobina bassi).
• Disturbo medico significativo precedente attuale o rilevante che potrebbe richiedere un trattamento o rendere improbabile che il soggetto completi completamente lo studio, o qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, presenti un rischio eccessivo dovuto al farmaco o alle procedure dello studio.
• Malattia della tiroide: Disfunzione tiroidea non corretta: ormone stimolante la tiroide plasmatico a digiuno (TSH) al di fuori del range normale, come determinato alla visita di screening; I soggetti in terapia sostitutiva tiroidea stabile e con TSH nel range normale sono idonei se approvati dal GSK Medical Monitor; Nodulo tiroideo o gozzo non valutato allo Screening.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come: un'assunzione settimanale media di> 14 drink per i maschi o> 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione
• CRITERI BASATI SU VALUTAZIONI DIAGNOSTICHE:
• Alanina transaminasi, fosfatasi alcalina e bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata > 1,5 volte l'ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• In base ai valori medi del QTcF di ECG triplicati ottenuti ad almeno 1 minuto di distanza in circa 15 minuti: QTcF >=450 msec; o QTcF >=480 msec nei soggetti con blocco di branca sinistro (sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistra)
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B prima dello studio o un risultato positivo per l'anticorpo dell'epatite C entro 3 mesi dallo screening
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana
• Uno screening delle urine positivo per droghe/alcol pre-studio
• Un soggetto con un risultato positivo al test della cotinina nelle urine sarà escluso dallo studio a meno che, a giudizio dello Sperimentatore, il soggetto non sarà in grado di astenersi dall'uso di tabacco per la durata dei periodi interni dello studio.
• ALTRI CRITERI
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Un soggetto con una glicemia plasmatica a digiuno al Giorno -1 inferiore di oltre 100 mg/dL rispetto allo screening non deve essere randomizzato, a meno che in un test ripetuto il valore sia inferiore a 100 mg/dL del valore dello screening.