Estudio para investigar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de GSK2330672 en pacientes con diabetes tipo 2 que toman metformina

Criterios de inclusión:

• Varones y mujeres de 30 a 64 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Sujetos con diagnóstico documentado de DM2 (diagnosticado no menos de 3 meses antes de la selección); Y uno de los siguientes: tomar metformina estable 850 miligramos (mg) dos veces al día (BID) (o el equivalente a 1700 mg/día) durante al menos 4 semanas antes de la selección y una hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) de >=7.0 % a <=11% en la selección; O tomando metformina estable de >=1000 mg/día a <1700 mg/día durante al menos 4 semanas antes de la selección y una HbA1c de >=7,5 % a <=11 % en la selección; O tomando metformina estable de >1700 a <=2000 mg/día durante al menos 4 semanas antes de la selección y una HbA1c de >=7,0 % a <=10 % en la selección; no tomar otros medicamentos antidiabéticos.
• Todos los sujetos con DM2 deben cumplir con las recomendaciones de la etiqueta para la metformina, que incluyen: función renal adecuada, como lo demuestra la modificación de la dieta en la estimación de la enfermedad renal de la tasa de filtración glomerular >=60 mililitros (mL)/minuto (min); No hay condiciones que hagan probable la hipoxia, la deshidratación o la sepsis; Sin evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática (incluidos antecedentes de colecistitis o cálculos biliares sintomáticos) y enfermedad cardíaca (incluidos antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca). Los sujetos con antecedentes de colelitiasis y colecistectomía sin complicaciones más de 3 meses antes de la selección pueden ser elegibles si lo aprueba GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor; No consumo excesivo de alcohol.
• Péptido C de >0,8 nanogramos (ng)/ml en la visita de selección.
• Proporción de albúmina a creatinina en orina <30 mg/gramo (g).
• Glucosa plasmática en ayunas <280 mg/decilitro (dL)
• Índice de masa corporal (IMC) de 24 a 40 kilogramos (kg)/metro cuadrado (m^2), inclusive
• En buen estado de salud general (en opinión del investigador) sin anomalías clínicamente significativas y relevantes en el historial médico o el examen físico que puedan introducir factores de riesgo adicionales o interferir con los procedimientos u objetivos del estudio, según una evaluación médica que incluya el historial médico, el examen físico , signos vitales y exámenes de laboratorio.
• Sujetos femeninos en edad fértil. El potencial no fértil se define como: Mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada [para esta definición, "documentado" se refiere al resultado de la revisión del historial médico del sujeto por parte del investigador/designado para la elegibilidad del estudio, según se obtiene a través de un entrevista verbal con el sujeto o de la historia clínica del sujeto]. Posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea. En casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 miliunidades internacionales (MIU)/mL y estradiol < 40 picogramos (pg)/mL (<147 picomol [pmol]/litro [L]) es confirmatoria. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos aceptables si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos de 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos aceptables. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis de la medicación del estudio hasta la visita de seguimiento.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS BASADOS EN HISTORIAL MÉDICO:
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert).
• Antecedentes de pancreatitis crónica o aguda. Se debe obtener la aprobación del Monitor Médico de GSK para sujetos con antecedentes de pancreatitis durante más de 12 meses desde el inicio del período de tratamiento (se excluyen los sujetos con antecedentes de pancreatitis dentro de los 12 meses anteriores al inicio del período de tratamiento).
• Antecedentes de enfermedad gastrointestinal (GI) (por ejemplo, enfermedad del intestino irritable, diarrea crónica o actual, intestino inflamado, esteatorrea/malabsorción de grasas, enfermedad celíaca, intolerancia a la lactosa sintomática). Se excluyen los sujetos con gastroparesia que requieran tratamiento.
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, incluido infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca en los 12 meses anteriores.
• Hipertensión no controlada, evidenciada por presión sistólica >160 o presión diastólica >90. Se permiten sujetos que toman medicamentos antihipertensivos.
• Anomalías significativas en el ECG, definidas de la siguiente manera: Frecuencia cardíaca (en reposo) <50 y >100 latidos por minuto (lpm); Intervalo PR <120 y >220 milisegundos (ms); Duración del QRS <70 y >120 ms
• Antecedentes de anemia perniciosa no tratada o que tengan parámetros de laboratorio que sugieran anemia megaloblástica subclínica (p. ej., aumento del volumen corpuscular medio con recuento bajo de glóbulos rojos y/o nivel de hemoglobina).
• Trastorno médico importante actual o anterior relevante que pueda requerir tratamiento o hacer que el sujeto sea poco probable que complete completamente el estudio, o cualquier condición que, en opinión del investigador, presente un riesgo indebido debido a la medicación o los procedimientos del estudio.
• Enfermedad de la tiroides: Disfunción de la tiroides no corregida: Hormona estimulante de la tiroides (TSH) en plasma en ayunas fuera del rango normal, según lo determinado en la visita de selección; Los sujetos en terapia de reemplazo tiroideo estable y con TSH en el rango normal son elegibles si son aprobados por GSK Medical Monitor; Nódulo tiroideo o bocio no evaluados en la selección.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como: Una ingesta semanal promedio de >14 tragos para hombres o >7 tragos para mujeres. Una bebida equivale a 12 g de alcohol: 12 onzas (360 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de licor destilado de 80 grados.
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• CRITERIOS BASADOS EN EVALUACIONES DE DIAGNÓSTICO:
• Alanina transaminasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN) (la bilirrubina aislada > 1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Basado en valores QTcF promediados de ECG triplicados obtenidos con al menos 1 minuto de diferencia dentro de aproximadamente 15 minutos: QTcF >=450 mseg; o QTcF >=480 mseg en sujetos con bloqueo de rama del haz (se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda)
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Una prueba positiva para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana
• Una prueba de orina de alcohol/drogas previa al estudio positiva
• Un sujeto con un resultado positivo en la prueba de cotinina en orina será excluido del estudio a menos que, a juicio del investigador, el sujeto pueda abstenerse de consumir tabaco durante los períodos internos del estudio.
• OTROS CRITERIOS
• Cuando la participación en el estudio resulte en una donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Un sujeto con una glucosa plasmática en ayunas en el Día -1 que sea más de 100 mg/dL más baja que en la selección no debe aleatorizarse, a menos que en una prueba repetida el valor sea inferior a 100 mg/dL del valor de la selección.