低剂量甲氨蝶呤在接受 ARV 药物治疗的 HIV 感染成人中减少炎症的安全性和有效性
2021年10月28日 更新者：National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
低剂量甲氨蝶呤减少炎症对治疗和抑制 HIV 感染的炎症标志物和内皮功能的影响
正在接受抗逆转录病毒疗法 (ART) 的 HIV 感染者可能有患心血管疾病 (CVD) 的风险，这可能是由炎症引起的。
甲氨蝶呤 (MTX) 是一种用于治疗类风湿性关节炎患者炎症的药物。
本研究评估了低剂量甲氨蝶呤 (LDMTX) 在减少 HIV 感染成人炎症方面的安全性和有效性。
研究概览
详细说明
接受 ART 治疗的 HIV 感染者患早发性心血管疾病的风险高于预期。 许多因素可能导致这种风险，包括慢性炎症。 减少 HIV 感染者炎症的策略可能有助于降低 CVD 风险以及其他疾病，包括肾脏疾病、骨骼疾病和神经系统并发症。 MTX 是一种抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎患者。 这项研究评估了 LDMTX 在治疗炎症和内皮功能方面的安全性和有效性，这些患者患有 CVD 或 CVD 风险增加的病毒学抑制的 HIV 感染成人。
总研究持续时间为 36 周。 在参加研究之前，参与者进行了胸部 X 光检查。 参与者被随机分配接受 LDMTX 或安慰剂治疗 24 周。 参与者继续照常服用抗逆转录病毒 (ARV) 药物；该研究未提供抗逆转录病毒药物。 在研究开始时，参与者接受了医疗和用药史、体格检查、采血和依从性评估。 从进入研究到第 1 周，参与者每周接受一次 5 毫克的 LDMTX 或安慰剂。 对于在第 1 周研究访视时临床稳定的参与者，LDMTX 或安慰剂的剂量增加至 10 mg，每周一次，直至第 12 周。 对于在第 12 周研究访问时临床稳定的参与者，LDMTX 或安慰剂的剂量增加至 15 mg，每周一次，直至第 24 周。 不符合剂量递增标准的参与者在接下来的研究访问中重新评估。 除了 LDMTX 或安慰剂外，所有参与者还在整个第 24 周的研究开始期间每天一次接受 1 毫克叶酸。 在服用最后一剂 LDMTX 或安慰剂后，所有参与者继续服用叶酸 4 周。
进入后访问发生在第 1、2、4、8、12、18、24 和 36 周。 其中包括体格检查、采血和依从性评估；在第 12 周和第 24 周进行了手臂超声检查。 在第 2 周，一些参与者参加了药代动力学 (PK) 评估，其中涉及在 6 小时内多次采血。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
176
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- Alabama CRS
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California
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Los Angeles、California、美国、90035
- UCLA CARE Center CRS
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Los Angeles、California、美国、90033-1079
- University of Southern California CRS
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San Diego、California、美国、92103
- UCSD Antiviral Research Center CRS
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San Francisco、California、美国、94110
- Ucsf Hiv/Aids Crs
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Torrance、California、美国、90502
- Harbor-UCLA CRS
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Colorado
-
Aurora、Colorado、美国、80045
- University of Colorado Hospital CRS
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University CRS
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21205
- Johns Hopkins University CRS
-
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Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Women's Hospital Therapeutics Clinical Research Site (BWH TCRS) CRS
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110-1010
- Washington University Therapeutics (WT) CRS
-
-
New Jersey
-
Newark、New Jersey、美国、07103
- New Jersey Medical School Clinical Research Center CRS
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North Carolina
-
Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- Chapel Hill CRS
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Greensboro、North Carolina、美国、27401
- Greensboro CRS
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-
Ohio
-
Cincinnati、Ohio、美国、45219
- Cincinnati Clinical Research Site
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Cleveland、Ohio、美国、44106
- Case Clinical Research Site
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University CRS
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Penn Therapeutics, CRS
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15213
- University of Pittsburgh CRS
-
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Rhode Island
-
Providence、Rhode Island、美国、02906
- The Miriam Hospital Clinical Research Site (TMH CRS) CRS
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-
Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37204
- Vanderbilt Therapeutics (VT) CRS
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Houston AIDS Research Team CRS
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-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
40年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- HIV-1 感染，在进入研究之前的任何时间通过任何许可的快速 HIV 检测或 HIV 酶或化学发光免疫测定 (E/CIA) 检测试剂盒记录，并通过许可的蛋白质印迹或通过非初始快速 HIV 和/或 E/CIA，或通过 HIV-1 抗原、血浆 HIV-1 RNA 病毒载量。
- 在进入研究之前必须连续接受 ART 治疗大于或等于 24 周。 这被定义为在进入研究之前的 24 周期间内持续积极治疗，治疗中断时间不超过连续 7 天，并且在进入研究之前的 90 天内停止治疗的总持续时间不超过 14 天。
- 任何拥有临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证或同等认证的美国实验室在进入研究前 60 天内获得的 CD4 T 细胞计数大于或等于 400 个细胞/mm^3
- HIV-1 RNA 水平低于使用 FDA 批准的测定法进行研究的至少 24 周的定量限度，并在研究开始前 60 天内得到确认。 用于资格的化验可以由任何拥有 CLIA 认证或同等认证的美国实验室进行。 注：只要之前和随后的测定低于量化水平，就允许在化验量化限制和 200 份/mL 之间进行单次测定。
任何拥有 CLIA 认证或同等认证的美国实验室在进入研究前 60 天内获得的以下实验室值：
- 空腹血糖低于 180 mg/dL
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) [血清谷丙转氨酶 (SGPT)] 低于正常上限 (ULN) 的 2 倍
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) [血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)] 低于 ULN 的 2 倍
- Cockcroft-Gault 估计的肌酐清除率 (CrCl) 大于或等于 50 mL/min。 注：服用富马酸替诺福韦地索普西尔 (TDF) 作为其 ART 方案一部分的候选人的 CrCl 估计值应大于或等于 60 mL/min。
- 白细胞 (WBC) 大于 3,000/mm^3
- 血红蛋白大于 12.0 g/dL
- 血小板大于 150,000/mm^3
绝经后女性候选人（即无生育能力）被定义为：
- 先前子宫切除术和/或完全双侧卵巢切除术的适当医学文件（即手术切除卵巢，导致“手术绝经”并发生在进行手术的年龄），或
- 由于卵巢功能衰竭导致之前发生的月经永久停止，并由经过认证的医疗保健提供者提供激素缺乏证明（即“自发性绝经”）。
- 男性候选人必须同意不参与受孕过程（即积极尝试受孕、捐精）。 如果参与可能导致怀孕的性活动，男性参与者必须同意在研究期间和治疗后至少 3 个月内同时使用两种可靠的避孕药具。
- 没有生育潜力的候选人（定义为绝经后至少连续 24 个月的女性或有输精管结扎术记录的男性）有资格参加该研究，无需使用避孕药具。
- 中度或高度 CVD 风险定义为：
A) 通过满足以下 3 个标准中的至少 1 个来评估记录的 CVD：
- 冠状动脉疾病 (CAD)：既往因动脉粥样硬化、冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入治疗或血管造影 CAD 导致至少一根冠状动脉管腔直径狭窄至少 50% 的心肌梗死 (MI)。
- 脑血管疾病：既往有颈动脉起源的缺血性中风、颈动脉内膜切除术或支架置入术，或血管造影颈动脉狭窄至少 50%。
- 外周动脉疾病：既往下肢动脉手术或经皮血运重建术，或血管造影下肢动脉狭窄至少 50%。
或者
B) 受控的 II 型糖尿病（HbA1C 在进入研究之前的过去 90 天内小于或等于 8.0%，无论是否使用药物）
或者
C) 以下任何一种 CVD 风险因素：
- 目前吸烟：自我报告在过去一个月内平均每天至少吸半包香烟。
- 高血压 (HTN)：连续两次血压 (BP) 读数，收缩压大于 140 毫米汞柱或舒张压大于 90 毫米汞柱；或服用降压药。
- 血脂异常：定义为非高密度脂蛋白 (HDL)-C 大于 160 mg/dL 或 HDL-C 小于或等于 40 mg/dL，无论是否使用药物。
- 筛查时高敏 C 反应蛋白 (hsCRP) 大于或等于 2 mg/L
候选人提供知情同意的能力和意愿
- 完成血流介导的血管舒张 (FMD) 评估。 注：FMD 必须在现场进行，并在进入研究之前由威斯康星大学动脉粥样硬化成像研究计划 (UW AIRP) 核心实验室确认为可接受。 如果 FMD 被认为是不可接受的，则必须在注册之前进行重复扫描。
- 过去 5 年内先前接受肺炎球菌疫苗接种（13 价结合疫苗 [PCV13] 和 23 价肺炎球菌多糖疫苗 [PPV23]）的医疗记录的适当文件。 如果没有可用文件，则应在研究开始前 14 天以上完成 PCV13 和 PPV23 系列（至少 8 周后接种 PCV13 疫苗和接种 PPV23 疫苗）。
排除标准：
- 进入研究前 60 天内患有需要全身治疗和/或住院治疗的急性或严重疾病。 注意：治疗应在进入研究资格前至少 60 天结束。
- 进入研究前 90 天内任何 CDC 类别 AIDS 指标病症或口咽念珠菌病（鹅口疮）的文件
- 进入研究前 30 天内接受抗生素治疗
- 潜伏性结核病 (TB) 感染（定义为阳性纯化蛋白衍生物 [PPD] 大于或等于 5 毫米、干扰素-γ 释放试验阳性或过去任何时间的 T 点试验阳性）或潜伏性结核病的证据在未完全治疗或在研究进入前的过去 6 个月内接受过治疗的筛查胸部 X 光片上
- 进入研究前 48 周内需要治疗的结核病
- 研究开始前 48 周内，现场调查员认为需要治疗的危及生命的真菌感染
- 进入研究前 90 天内需要治疗的带状疱疹病毒感染
- 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测阳性或乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 阳性的乙型肝炎病毒感染史或当前活动性乙型肝炎病毒感染史，乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阳性，定义为 HBsAg 阴性，肝炎病毒阴性B 表面抗体 (HBsAb) 和进入研究前 24 周内的 HBcAb 阳性。 注：本研究允许乙型肝炎表面抗原呈阳性但 HBV DNA 呈阴性的候选人。
- 慢性丙型肝炎感染定义为在进入研究之前的任何时间呈阳性丙型肝炎抗体和阳性丙型肝炎 RNA。 注意：本研究允许丙型肝炎抗体呈阳性但丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 呈阴性的候选人。 接受过丙型肝炎治疗的候选人在完成治疗后至少 24 周内应为 HCV RNA 阴性，才有资格参加研究。
- 先前诊断为骨髓增生异常综合征
- 进入研究前 5 年内接受过治疗的淋巴增生性疾病
- 筛查胸部 X 光片显示有临床意义的肺部疾病，根据现场调查员的意见，使候选人处于肺毒性风险增加的状态（例如，肺纤维化、间质性肺病或肺淋巴组织增生性疾病的病史）
- 进入研究前 30 天内使用免疫调节剂（例如白细胞介素、干扰素、环孢菌素）、HIV 疫苗、全身细胞毒性化疗或研究性治疗
- 在研究进入前 12 周内改变 ART 方案或在研究期间有意修改 ART。 注：允许在进入研究前 12 周内修改 ART 剂量。 此外，允许在进入研究前 12 周内改变配方（例如，从标准配方到固定剂量组合）。 允许在进入研究前 12 周内进行类别内单一药物替代（例如，从奈韦拉平换成依非韦伦或从阿扎那韦换成地瑞那韦），但从任何其他核苷逆转录酶抑制剂 (NRTI) 换成阿巴卡韦除外。 在进入研究之前的 12 周内，不允许对 ART 进行其他更改。
- 已知过敏/敏感性或对研究药物成分或其制剂的任何超敏反应
- 进入研究前 4 周平均每天饮用三种或更多酒精饮料，或打算在研究期间每天平均饮用两种或更多酒精饮料。 注意：含酒精饮料定义为 12 盎司啤酒、4 盎司葡萄酒或 1 盎司烈酒。
- 现场调查员认为会干扰对研究要求的依从性的药物或酒精使用或依赖
- 进入研究前 90 天内降脂或抗高血压药物的变化或预期需要在研究期间修改这些药物。 注：降脂药物包括：他汀类药物、贝特类药物、烟酸（每日剂量大于或等于 250 毫克）和鱼油/欧米茄 3 脂肪酸（每日剂量大于 1000 毫克海洋油）。
- 研究开始前 14 天内接种疫苗（例如流感、肺炎球菌多糖）
- 预计需要在第 4、12、24 或 36 周研究访视前 1 周内接种疫苗（例如流感、肺炎球菌多糖）
- 过多的隔室外液体，包括腹水、心包积液和胸腔积液，研究人员认为这些液体会导致难以监测 MTX 的剂量
- 在进入研究前 14 天内使用改变叶酸代谢的药物，如甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑或减少肾小管排泄的药物，如丙磺舒
- 纽约心脏协会 IV 级充血性心力衰竭
- 在进入研究前的过去 90 天内患有 HbA1C 大于 8.0% 的糖尿病
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：低剂量甲氨蝶呤 (LDMTX)
从研究开始到第 1 周，参与者每周接受一次 5 毫克的 LDMTX。
对于在第 1 周研究访问时临床稳定的参与者，LDMTX 的剂量增加至 10 mg，每周一次，直至第 12 周。
对于在第 12 周研究访问时临床稳定的参与者，LDMTX 的剂量增加至 15 mg，每周一次，直至第 24 周。
不符合剂量递增标准的参与者在接下来的研究访问中重新评估。
除 LDMTX 外，所有参与者还在整个第 24 周的研究开始期间每天一次接受 1 毫克叶酸。
在服用最后一剂 LDMTX 后，所有参与者继续服用叶酸 4 周。
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LDMTX 5 毫克：每周一次口服一粒 5 毫克胶囊 LDMTX 10 mg：每周一次，每次口服两粒 5 mg 胶囊 LDMTX 15 毫克：每周一次口服三粒 5 毫克胶囊
其他名称：
每天一次口服 1 毫克叶酸片剂
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安慰剂比较：安慰剂
从研究开始到第 1 周，参与者每周接受一次 5 毫克的安慰剂。
对于在第 1 周研究访问时临床稳定的参与者，安慰剂的剂量增加至 10 毫克，每周一次，直至第 12 周。
对于在第 12 周研究访问时临床稳定的参与者，安慰剂的剂量增加至 15 毫克，每周一次，直至第 24 周。
不符合剂量递增标准的参与者在接下来的研究访问中重新评估。
除安慰剂外，所有参与者还在整个第 24 周从进入研究开始每天服用一次 1 毫克叶酸。
在服用最后一剂安慰剂后，所有参与者继续服用叶酸 4 周。
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每天一次口服 1 毫克叶酸片剂
安慰剂 5 毫克：每周一次口服一粒 5 毫克胶囊 安慰剂 10 毫克：每周一次口服两粒 5 毫克胶囊 安慰剂 15 毫克：每周一次口服三粒 5 毫克胶囊
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在研究随访期间（36 周）达到至少一个安全里程碑的参与者人数
大体时间：从研究开始到第 36 周
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经历过以下任何一个安全里程碑的参与者人数：
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从研究开始到第 36 周
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肱动脉血流介导的血管舒张 (FMD) 从基线到第 24 周变化的主要疗效终点
大体时间：从基线到第 24 周
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流量介导的血管舒张被定义为相对于静息动脉直径从反应性充血 (RH) 60 和 RH 90 计算的最大 FMD (%)。
第 24 周 FMD 的绝对变化是根据基线 FMD 计算的。
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从基线到第 24 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肱动脉 FMD 从基线到第 12 周的变化
大体时间：从基线到第 12 周
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从基线到第 24 周 FMD 的绝对变化 (%)，定义为根据相对于静息动脉直径的反应性充血 (RH) 60 和 RH 90 计算的最大 FMD。
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从基线到第 12 周
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肱动脉静息平均直径从基线到第 12 周的变化
大体时间：从基线到第 12 周
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第 12 周时肱动脉静息平均直径（以毫米为单位）相对于基线的变化。
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从基线到第 12 周
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肱动脉静息平均直径从基线到第 24 周的变化
大体时间：从基线到第 24 周
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第 24 周时肱动脉静息平均直径相对于基线的绝对变化（以毫米为单位）。
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从基线到第 24 周
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反应性充血 (RH) 流速从基线到第 24 周的变化
大体时间：从基线到第 24 周
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第 24 周时肱动脉 RH 流速（以 cc/min 为单位）相对于基线的绝对变化。
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从基线到第 24 周
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峰值反应性充血 (RH) 流速从基线到第 24 周的变化
大体时间：从基线到第 24 周
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第 24 周时肱动脉 RH 流速峰值相对于基线的绝对变化（以 cm/s 为单位）。
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从基线到第 24 周
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高敏 C 反应蛋白 (hsCRP) 从基线到第 24 周的百分比变化
大体时间：从基线到第 24 周
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hsCRP 是炎症的标志物。
从基线（第 24 周 - 基线）的变化在 log10 尺度上进行，因此以百分比变化表示，即（10^[倍数变化] - 1）x 100%。
第 24 周时的一项 hsCRP 结果高于定量限，因此被排除在分析之外。
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从基线到第 24 周
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白细胞介素 6 (IL-6) 从基线到第 24 周的百分比变化
大体时间：从基线到第 24 周
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IL-6 是全身炎症的标志物。
从基线（第 24 周 - 基线）的变化在 log10 尺度上进行，因此以百分比变化表示，即（10^[倍数变化] - 1）x 100%。
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从基线到第 24 周
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可溶性 CD 163 (sCD163) 从基线到第 24 周的百分比变化
大体时间：从基线到第 24 周
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sCD163 是巨噬细胞活化的标志物。
从基线（第 24 周 - 基线）的变化在 log10 尺度上进行，因此以百分比变化表示，即（10^[倍数变化] - 1）x 100%。
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从基线到第 24 周
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D-二聚体从基线到第 24 周的百分比变化
大体时间：从基线到第 24 周
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D-二聚体（或 D 二聚体）是凝血激活的标志物。
从基线（第 24 周 - 基线）的变化在 log10 尺度上进行，因此以百分比变化表示，即（10^[倍数变化] - 1）x 100%。
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从基线到第 24 周
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单核细胞水平从基线到第 24 周的绝对变化
大体时间：从基线到第 24 周
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介绍了三类单核细胞水平：经典 (CD14+CD16-)、中间 (CD14+CD16+) 和非经典 (CD14dimCD16+)。
从基线（第 24 周 - 基线）的绝对变化在测量的尺度上进行分析，这是表达感兴趣的子集的亲本细胞的百分比。
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从基线到第 24 周
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粘附和活化指数从基线到第 24 周的绝对变化
大体时间：从基线到第 24 周
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感兴趣的粘附和激活指数是亲代 CD4+ 和 CD8+ T 细胞中 CD38+HLADR+ 表达的百分比。
从基线（第 24 周 - 基线）的绝对变化在测量尺度上进行分析，这是表达 CD38+HLADR+ 细胞的亲代细胞（CD4+ 或 CD8+）的百分比。
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从基线到第 24 周
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归巢分子 (CX3CR1+) 表达从基线到第 24 周的绝对变化
大体时间：从基线到第 24 周
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CX3CR1+ 是免疫激活的细胞标志物。
测量的结果是亲代 CD4+ 和 CD8+ T 细胞中 CX3CR1+ 表达的百分比。
从基线（第 24 周 - 基线）的绝对变化在测量尺度上进行分析，这是表达 CX3CR1+ 细胞的亲代细胞（CD4+ 或 CD8+）的百分比。
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从基线到第 24 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 学习椅：Priscilla Hsue, MD、San Francisco General Hospital
- 学习椅：Judith Currier, MD, MSc、University of California, Los Angeles
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2014年1月31日
初级完成 (实际的)
2016年12月8日
研究完成 (实际的)
2016年12月8日
研究注册日期
首次提交
2013年9月19日
首先提交符合 QC 标准的
2013年9月20日
首次发布 (估计)
2013年9月24日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年11月1日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年10月28日
最后验证
2021年10月1日
更多信息
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