Bezpečnost a účinnost nízké dávky methotrexátu pro snížení zánětu u dospělých infikovaných HIV na ARV lécích

Kritéria pro zařazení:

• Infekce HIV-1, zdokumentovaná jakýmkoli licencovaným rychlým testem HIV nebo testovací sadou enzymu HIV nebo chemiluminiscenční imunoanalýzy (E/CIA) kdykoli před vstupem do studie a potvrzená licencovaným Western blotem nebo druhým testem na protilátky jinou metodou, než je počáteční rychlý HIV a/nebo E/CIA, nebo HIV-1 antigenem, plazmatická HIV-1 RNA virová zátěž.
• Musel být na kontinuální ART po dobu delší nebo rovnou 24 týdnům před vstupem do studie. To bylo definováno jako nepřetržitá aktivní terapie po dobu 24 týdnů před vstupem do studie bez přerušení léčby delším než 7 po sobě jdoucích dnů a s celkovým trváním bez léčby ne delším než 14 dní během 90 dnů před vstupem do studie.
• Počet CD4 T-buněk vyšší nebo rovný 400 buňkám/mm^3 získaný během 60 dnů před vstupem do studie kteroukoli laboratoří v USA, která má certifikaci Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA) nebo její ekvivalent
• Hladina HIV-1 RNA pod limitem kvantifikace pomocí testu schváleného FDA po dobu alespoň 24 týdnů před vstupem do studie a potvrzena do 60 dnů před vstupem do studie. Test použitý pro způsobilost by mohla být provedena jakoukoli americkou laboratoří, která měla certifikaci CLIA nebo její ekvivalent. POZNÁMKA: Jednotlivá stanovení, která jsou mezi limitem kvantifikace testu a 200 kopií/ml, byla povolena, pokud předchozí a následující stanovení byla pod úrovní kvantifikace.

• Následující laboratorní hodnoty získané během 60 dnů před vstupem do studie kteroukoli laboratoří v USA, která má certifikaci CLIA nebo její ekvivalent:

  1. Glukóza nalačno nižší než 180 mg/dl
  2. Alaninaminotransferáza (ALT) [sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT)] nižší než 2násobek horní hranice normálu (ULN)
  3. Aspartátaminotransferáza (AST) [sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)] méně než 2krát vyšší než ULN
  4. Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) větší nebo rovna 50 ml/min podle Cockcroft-Gaulta. POZNÁMKA: Kandidáti, kteří užívali tenofovir-disoproxyl-fumarát (TDF) jako součást svého režimu ART, by měli mít odhadovaný CrCl vyšší nebo rovný 60 ml/min.
  5. Počet bílých krvinek (WBC) větší než 3 000/mm^3
  6. Hemoglobin vyšší než 12,0 g/dl
  7. Krevní destičky větší než 150 000/mm^3

• Ženské kandidátky, které byly postmenopauzální (tj. s potenciálem neplodit děti), byly definovány jako mající buď:

  1. Odpovídající lékařská dokumentace předchozí hysterektomie a/nebo kompletní bilaterální ooforektomie (tj. chirurgické odstranění vaječníků vedoucí k „chirurgické menopauze“ a vyskytující se ve věku, ve kterém byl zákrok proveden), NEBO
  2. Trvalé zastavení dříve se vyskytující menstruace v důsledku selhání vaječníků s dokumentací hormonálního deficitu certifikovaným poskytovatelem zdravotní péče (tj. „spontánní menopauza“).
• Mužští kandidáti musí souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (tj. aktivní pokus o oplodnění, darování spermatu). Pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k otěhotnění, musí mužský účastník souhlasit s používáním DVĚ spolehlivých forem antikoncepce současně během studie a minimálně 3 měsíce po léčbě.
• Kandidáti, kteří neměli reprodukční potenciál (definovaní jako ženy, které byly postmenopauzální alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, nebo muži, kteří mají zdokumentovanou vasektomii) byli způsobilí pro studii, aniž by vyžadovali použití antikoncepčních prostředků.
• Střední nebo vysoké riziko KVO definované jako:

A) Zdokumentované CVD podle splnění alespoň 1 ze 3 níže uvedených kritérií:

1. Ischemická choroba srdeční (CAD): předchozí infarkt myokardu (IM) v důsledku aterosklerózy, bypassu koronární artérie, perkutánní koronární intervence nebo angiografické ICHS se stenózou luminálního průměru alespoň jedné koronární arterie alespoň 50 %.
2. Cerebrovaskulární onemocnění: předchozí ischemická cévní mozková příhoda karotického původu, karotická endarterektomie nebo stentování nebo angiografická stenóza karotidy alespoň 50 %.
3. Onemocnění periferních tepen: předchozí chirurgický nebo perkutánní revaskularizační výkon dolní končetiny nebo angiografická arteriální stenóza dolní končetiny minimálně 50 %.

NEBO

B) Kontrolovaný diabetes mellitus typu II (HbA1C nižší nebo rovný 8,0 % během posledních 90 dnů před vstupem do studie, bez ohledu na užívání léků)

NEBO

C) Kterýkoli z následujících rizikových faktorů KVO:

1. Současné kouření: vlastní zpráva, že za poslední měsíc vykouřil v průměru alespoň půl krabičky cigaret denně.
2. Hypertenze (HTN): dvě po sobě jdoucí měření krevního tlaku (BP) se systolickým tlakem vyšším než 140 mm Hg nebo diastolickým vyšším než 90 mm Hg; nebo na antihypertenzivních lécích.
3. Dyslipidémie: definovaná jako lipoprotein s vysokou hustotou (HDL)-C vyšší než 160 mg/dl nebo HDL-C nižší nebo rovný 40 mg/dl, bez ohledu na užívání léků.
4. Vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP) vyšší nebo rovný 2 mg/l při screeningu

Schopnost a ochota kandidáta poskytnout informovaný souhlas

• Dokončení hodnocení průtokem zprostředkované vazodilatace (FMD). POZNÁMKA: Slintavka a kulhavka musí být provedena na místě a před vstupem do studie musí být potvrzena jako přijatelná základní laboratoří UW AIRP (University of Wisconsin Atherosclerosis Imaging Research Program). Pokud je FMD považováno za nepřijatelné, musí být před zápisem provedeno opakované skenování.
• Odpovídající dokumentace z lékařských záznamů o předchozím očkování proti pneumokokům (jak 13valentní konjugovanou vakcínou [PCV13], tak 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínou [PPV23]) za posledních 5 let. Pokud není k dispozici žádná dokumentace, pak by série PCV13 a PPV23 (vakcína PCV13 následovaná vakcínou PPV23 alespoň o 8 týdnů později) měla být dokončena více než 14 dní před vstupem do studie.

Kritéria vyloučení:

• Akutní nebo závažné onemocnění vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci do 60 dnů před vstupem do studie. POZNÁMKA: Léčba by měla být ukončena alespoň 60 dní před vstupem do studie pro způsobilost.
• Dokumentace jakéhokoli stavu CDC s indikátorem AIDS kategorie C nebo orofaryngeální kandidózy (drozd) během 90 dnů před vstupem do studie
• Příjem antibiotické terapie do 30 dnů před vstupem do studie
• Latentní tuberkulózní (TB) infekce (definovaná jako pozitivní purifikovaný proteinový derivát [PPD] větší nebo rovný 5 mm, pozitivní test uvolňování interferonu-gama nebo pozitivní T-spot test kdykoli v minulosti) nebo důkaz latentní TBC na screeningovém rentgenovém snímku hrudníku, který nebyl zcela léčen nebo byl léčen během posledních 6 měsíců před vstupem do studie
• onemocnění TBC, které vyžadovalo léčbu během 48 týdnů před vstupem do studie
• Život ohrožující plísňová infekce vyžadující léčbu, podle názoru zkoušejícího, během 48 týdnů před vstupem do studie
• Virová infekce herpes-zoster, která vyžadovala léčbu během 90 dnů před vstupem do studie
• Anamnéza nebo současná aktivní infekce hepatitidy B definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní DNA viru hepatitidy B (HBV) u kandidátů s izolovanou pozitivitou protilátek proti hepatitidě B (HBcAb), definovaná jako negativní HBsAg, negativní hepatitida B povrchové protilátky (HBsAb) a pozitivní HBcAb během 24 týdnů před vstupem do studie. POZNÁMKA: Do studie byli povoleni kandidáti, kteří byli pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B, ale byli negativní na HBV DNA.
• Chronická infekce hepatitidy C definovaná jako pozitivní protilátka proti hepatitidě C a pozitivní RNA hepatitidy C kdykoli před vstupem do studie. POZNÁMKA: Kandidáti, kteří byli pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, ale byli negativní na RNA viru hepatitidy C (HCV), jsou ve studii povoleni. Kandidáti, kteří byli léčeni na hepatitidu C, by měli být HCV RNA negativní po dobu alespoň 24 týdnů po dokončení terapie, aby byli způsobilí pro studii.
• Dříve diagnostikovaný syndrom myelodysplazie
• Léčené lymfoproliferativní onemocnění méně než nebo rovné 5 let před vstupem do studie
• Klinicky významné plicní onemocnění na screeningovém rentgenovém snímku hrudníku, které podle názoru zkoušejícího vystavuje kandidáta zvýšenému riziku plicní toxicity (např. plicní fibróza v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění nebo plicní lymfoproliferativní onemocnění)
• Použití imunomodulátorů (např. interleukiny, interferony, cyklosporin), vakcíny proti HIV, systémové cytotoxické chemoterapie nebo výzkumné terapie během 30 dnů před vstupem do studie
• Změna v režimu ART během 12 týdnů před vstupem do studie nebo zamýšlená modifikace ART během studie. POZNÁMKA: Modifikace dávek ART během 12 týdnů před vstupem do studie byly povoleny. Kromě toho byla změna ve formulaci (např. ze standardní formulace na kombinaci s fixní dávkou) povolena během 12 týdnů před vstupem do studie. Substituce jednoho léku v rámci třídy (např. přechod z nevirapinu na efavirenz nebo z atazanaviru na darunavir) je povolena během 12 týdnů před vstupem do studie, s výjimkou přechodu z jakéhokoli jiného nukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (NRTI) na abakavir. Žádné další změny v ART během 12 týdnů před vstupem do studie nebyly povoleny.
• Známá alergie/citlivost nebo jakákoli přecitlivělost na složky studovaného léku (léků) nebo jejich složení
• Průměrná denní spotřeba tří nebo více alkoholických nápojů po dobu 4 týdnů před vstupem do studie nebo záměrem konzumovat průměrně dva nebo více alkoholických nápojů denně během studie. POZNÁMKA: Nápoj obsahující alkohol je definován jako 12 uncí piva, 4 unce vína nebo 1 unce lihovin.
• Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie
• Změny v medikaci snižující lipidy nebo antihypertenzní medikaci během 90 dnů před vstupem do studie nebo očekávaná potřeba upravit tyto medikace během studie. POZNÁMKA: Léky snižující hladinu lipidů zahrnují: statiny, fibráty, niacin (dávka vyšší nebo rovna 250 mg denně) a rybí olej/omega 3 mastné kyseliny (dávka vyšší než 1000 mg mořských olejů denně).
• Očkování (např. chřipka, pneumokokový polysacharid) do 14 dnů před vstupem do studie
• Předpokládaná potřeba očkování (např. chřipka, pneumokokový polysacharid) do 1 týdne před 4., 12., 24. nebo 36. týdenem návštěvy studie
• Nadbytek extrakompartmentálních tekutin včetně ascitu, perikardiální tekutiny a pleurálních výpotků, což by podle názoru řešitelů studie vedlo k potížím při monitorování dávky MTX
• Užívání léků, které mění metabolismus kyseliny listové, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol nebo snižují tubulární exkreci, jako je probenecid, během 14 dnů před vstupem do studie
• Městnavé srdeční selhání třídy IV podle New York Heart Association
• Diabetes mellitus s HbA1C vyšším než 8,0 % během posledních 90 dnů před vstupem do studie