Sicurezza ed efficacia del metotrexato a basso dosaggio per ridurre l'infiammazione negli adulti con infezione da HIV trattati con farmaci ARV

Criterio di inclusione:

• Infezione da HIV-1, documentata da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o kit di test immunoenzimatico HIV o chemiluminescenza (E/CIA) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio e confermata da un Western blot autorizzato o da un secondo test anticorpale con un metodo diverso dal iniziale rapido HIV e/o E/CIA, o dall'antigene HIV-1, carica virale plasmatica di HIV-1 RNA.
• Doveva essere in ART continua per un periodo maggiore o uguale a 24 settimane prima dell'ingresso nello studio. Questa è stata definita come terapia attiva continua per il periodo di 24 settimane prima dell'ingresso nello studio senza interruzione del trattamento per più di 7 giorni consecutivi e una durata totale senza trattamento non superiore a 14 giorni nei 90 giorni precedenti l'ingresso nello studio.
• Conta delle cellule T CD4 maggiore o uguale a 400 cellule/mm^3 ottenuta entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio da qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) o equivalente
• Livello di HIV-1 RNA al di sotto del limite di quantificazione utilizzando un test approvato dalla FDA per almeno 24 settimane prima dell'ingresso nello studio e confermato entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio. Il test utilizzato per l'idoneità potrebbe essere eseguito da qualsiasi laboratorio statunitense che disponesse di una certificazione CLIA o equivalente. NOTA: le determinazioni singole comprese tra il limite di quantificazione del test e 200 copie/mL sono consentite purché le determinazioni precedenti e successive siano al di sotto del livello di quantificazione.

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio da qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente:

  1. Glicemia a digiuno inferiore a 180 mg/dL
  2. Alanina aminotransferasi (ALT) [transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT)] inferiore a 2 volte il limite superiore della norma (ULN)
  3. Aspartato aminotransferasi (AST) [siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT)] inferiore a 2 volte l'ULN
  4. Stima della clearance della creatinina (CrCl) maggiore o uguale a 50 ml/min secondo Cockcroft-Gault. NOTA: i candidati che stavano assumendo tenofovir disoproxil fumarato (TDF) come parte del loro regime ART dovrebbero avere una CrCl stimata maggiore o uguale a 60 ml/min.
  5. Globuli bianchi (WBC) superiori a 3.000/mm^3
  6. Emoglobina superiore a 12,0 g/dL
  7. Piastrine superiori a 150.000/mm^3

• Le candidate donne che erano in postmenopausa (cioè, potenzialmente non fertili) sono state definite come aventi:

  1. Adeguata documentazione medica di precedente isterectomia e/o completa ovariectomia bilaterale (ovvero rimozione chirurgica delle ovaie, con conseguente "menopausa chirurgica" e verificatasi all'età in cui è stata eseguita la procedura), OPPURE
  2. Cessazione permanente delle mestruazioni precedenti a seguito di insufficienza ovarica con documentazione di carenza ormonale da parte di un operatore sanitario certificato (ad es. "menopausa spontanea").
• I candidati maschi devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad es. tentativo attivo di fecondazione, donazione di sperma). Se si partecipa ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza, il partecipante di sesso maschile deve accettare l'uso di DUE forme affidabili di contraccettivi contemporaneamente durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo la terapia.
• I candidati che non avevano un potenziale riproduttivo (definiti come donne in postmenopausa da almeno 24 mesi consecutivi o uomini che hanno documentato vasectomia) erano eleggibili per lo studio senza richiedere l'uso di contraccettivi.
• Rischio CVD moderato o elevato definito come:

A) CVD documentata valutata in base al rispetto di almeno 1 dei 3 criteri seguenti:

1. Malattia coronarica (CAD): pregresso infarto miocardico (IM) dovuto ad aterosclerosi, intervento chirurgico di bypass coronarico, intervento coronarico percutaneo o CAD angiografica con stenosi del diametro luminale di almeno un'arteria coronarica di almeno il 50%.
2. Malattia cerebrovascolare: pregresso ictus ischemico di origine carotidea, endoarterectomia carotidea o stent o stenosi carotidea angiografica di almeno il 50%.
3. Malattia arteriosa periferica: precedente procedura di rivascolarizzazione arteriosa o percutanea dell'arto inferiore, o stenosi arteriosa angiografica dell'arto inferiore di almeno il 50%.

O

B) Diabete mellito di tipo II controllato (HbA1C inferiore o uguale all'8,0% negli ultimi 90 giorni prima dell'ingresso nello studio, indipendentemente dall'uso di farmaci)

O

C) Uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio CVD di seguito:

1. Fumo attuale: autodichiarazione di aver fumato almeno mezzo pacchetto di sigarette al giorno, in media, nell'ultimo mese.
2. Ipertensione (HTN): due letture consecutive della pressione arteriosa (PA) con pressione sistolica superiore a 140 mm Hg o diastolica superiore a 90 mm Hg; o su farmaci antipertensivi.
3. Dislipidemia: definita come lipoproteine ​​non ad alta densità (HDL)-C superiore a 160 mg/dL o HDL-C inferiore o uguale a 40 mg/dL, indipendentemente dall'uso di farmaci.
4. Proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) maggiore o uguale a 2 mg/L allo screening

Capacità e disponibilità del candidato a fornire il consenso informato

• Completamento delle valutazioni di Vasodilatazione mediata dal flusso (FMD). NOTA: l'afta epizootica deve essere eseguita presso il sito e confermata come accettabile dal laboratorio principale del programma di ricerca per l'imaging dell'aterosclerosi dell'Università del Wisconsin (UW AIRP) prima dell'ingresso nello studio. Se l'afta epizootica è ritenuta inaccettabile, è necessario eseguire una scansione ripetuta prima dell'arruolamento.
• Documentazione appropriata da cartelle cliniche di precedente ricezione della vaccinazione pneumococcica (sia con il vaccino coniugante 13-valente [PCV13] che con il vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente [PPV23]) negli ultimi 5 anni. Se non è disponibile alcuna documentazione, le serie PCV13 e PPV23 (vaccino PCV13 seguito dal vaccino PPV23 almeno 8 settimane dopo) devono essere completate più di 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

• - Malattia acuta o grave che richieda trattamento sistemico e/o ricovero in ospedale entro 60 giorni prima dell'ingresso nello studio. NOTA: il trattamento deve essere terminato almeno 60 giorni prima dell'ingresso nello studio per l'idoneità.
• Documentazione di qualsiasi condizione indicatrice di AIDS di categoria C CDC o candidosi orofaringea (mughetto) entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Ricezione di terapia antibiotica entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Infezione da tubercolosi latente (TBC) (definita come derivato proteico purificato [PPD] positivo maggiore o uguale a 5 mm, test di rilascio di interferone-gamma positivo o test T-spot positivo in qualsiasi momento nel passato) o evidenza di tubercolosi latente sulla radiografia del torace di screening che non era stata completamente trattata o che era stata trattata negli ultimi 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Malattia tubercolare che ha richiesto un trattamento entro 48 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Infezione fungina pericolosa per la vita che richiede un trattamento, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, entro 48 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Infezione virale da herpes-zoster che ha richiesto un trattamento entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Una storia o un'infezione attiva da epatite B attiva definita come test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o DNA del virus dell'epatite B (HBV) positivo nei candidati con positività isolata dell'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb), definita come HBsAg negativo, epatite negativa Anticorpo di superficie B (HBsAb) e HBcAb positivo entro 24 settimane prima dell'ingresso nello studio. NOTA: I candidati che erano positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B ma che erano negativi per l'HBV DNA erano ammessi allo studio.
• Infezione da epatite C cronica definita come anticorpo anti-epatite C positivo e RNA dell'epatite C positivo in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio. NOTA: I candidati che erano positivi per l'anticorpo dell'epatite C ma che erano negativi all'RNA del virus dell'epatite C (HCV) sono ammessi nello studio. I candidati che erano stati trattati per l'epatite C devono essere negativi all'RNA dell'HCV per almeno 24 settimane dopo il completamento della terapia per essere ammessi allo studio.
• Sindrome da mielodisplasia precedentemente diagnosticata
• Malattia linfoproliferativa trattata inferiore o uguale a 5 anni prima dell'ingresso nello studio
• Malattia polmonare clinicamente significativa alla radiografia del torace di screening che, secondo l'opinione del ricercatore del sito, espone il candidato a un aumentato rischio di tossicità polmonare (ad esempio, storia di fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale o malattia linfoproliferativa polmonare)
• Uso di immunomodulatori (ad es. interleuchine, interferoni, ciclosporina), vaccino HIV, chemioterapia citotossica sistemica o terapia sperimentale entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Modifica del regime ART nelle 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio o modifica prevista dell'ART durante lo studio. NOTA: erano consentite modifiche delle dosi di ART durante le 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio. Inoltre, il cambiamento nella formulazione (ad esempio, dalla formulazione standard alla combinazione a dose fissa) è stato consentito entro 12 settimane prima dell'ingresso nello studio. È consentita la sostituzione di un singolo farmaco all'interno della classe (ad esempio, passaggio da nevirapina a efavirenz o da atazanavir a darunavir) entro 12 settimane prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione del passaggio da qualsiasi altro inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) ad abacavir. Non erano consentiti altri cambiamenti nell'ART nelle 12 settimane precedenti l'ingresso nello studio.
• Allergia/sensibilità nota o qualsiasi ipersensibilità ai componenti dei farmaci in studio o alla loro formulazione
• Consumo medio giornaliero di tre o più bevande alcoliche per 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o intenzione di consumare una media di due o più bevande alcoliche al giorno durante lo studio. NOTA: Una bevanda contenente alcol è definita come 12 once di birra, 4 once di vino o 1 oncia di alcolici.
• Uso o dipendenza attiva di droghe o alcol che, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio
• Cambiamenti nei farmaci ipolipemizzanti o antipertensivi entro 90 giorni prima dell'ingresso nello studio o necessità prevista di modificare questi farmaci durante lo studio. NOTA: i farmaci ipolipemizzanti includono: statine, fibrati, niacina (dose superiore o uguale a 250 mg al giorno) e olio di pesce/acidi grassi omega 3 (dose superiore a 1000 mg di oli marini al giorno).
• Vaccinazione (ad esempio, influenza, polisaccaride pneumococcico) entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Necessità anticipata di ricevere la vaccinazione (ad es. influenza, polisaccaride pneumococcico) entro 1 settimana prima delle visite dello studio della settimana 4, 12, 24 o 36
• Eccesso di liquidi extracompartimentali tra cui ascite, liquido pericardico e versamenti pleurici che, secondo il parere dei ricercatori dello studio, comporterebbe difficoltà nel monitoraggio della dose di MTX
• Uso di farmaci che alterano il metabolismo dell'acido folico come trimetoprim/sulfametossazolo o riducono l'escrezione tubulare come probenecid entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe IV della New York Heart Association
• Diabete mellito con HbA1C superiore all'8,0% negli ultimi 90 giorni prima dell'ingresso nello studio