Veiligheid en effectiviteit van laaggedoseerde methotrexaat voor het verminderen van ontstekingen bij met HIV geïnfecteerde volwassenen die ARV-medicatie gebruiken

Inclusiecriteria:

• HIV-1-infectie, gedocumenteerd door een goedgekeurde snelle HIV-test of HIV-enzym of chemiluminescentie-immunoassay (E/CIA)-testkit op enig moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en bevestigd door een goedgekeurde Western-blot of een tweede antilichaamtest met een andere methode dan de initiële snelle HIV en/of E/CIA, of door HIV-1 antigeen, plasma HIV-1 RNA viral load.
• Moest gedurende meer dan of gelijk aan 24 weken voor aanvang van de studie continu ART gebruiken. Dit werd gedefinieerd als continue actieve therapie gedurende de periode van 24 weken voorafgaand aan deelname aan de studie zonder onderbreking van de behandeling langer dan 7 opeenvolgende dagen en een totale duur zonder behandeling van niet meer dan 14 dagen in de 90 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Aantal CD4 T-cellen groter dan of gelijk aan 400 cellen/mm^3 verkregen binnen 60 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek door een Amerikaans laboratorium met een CLIA-certificering (Clinical Laboratory Improvement Amendments) of een equivalent daarvan
• HIV-1 RNA-niveau onder de kwantificeringsgrens met behulp van een door de FDA goedgekeurde assay gedurende ten minste 24 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek en bevestigd binnen 60 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek. De test die werd gebruikt om in aanmerking te komen, zou kunnen worden uitgevoerd door elk Amerikaans laboratorium met een CLIA-certificering of een equivalent daarvan. OPMERKING: Enkelvoudige bepalingen die tussen de kwantificeringslimiet van de assay en 200 kopieën/ml liggen, waren toegestaan ​​zolang de voorgaande en volgende bepalingen onder het kwantificatieniveau liggen.

• De volgende laboratoriumwaarden verkregen binnen 60 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek door een Amerikaans laboratorium met een CLIA-certificering of een equivalent daarvan:

  1. Nuchtere glucose minder dan 180 mg/dL
  2. Alanineaminotransferase (ALT) [serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT)] minder dan 2 keer de bovengrens van normaal (ULN)
  3. Aspartaataminotransferase (AST) [serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)] minder dan 2 keer de ULN
  4. Geschatte creatinineklaring (CrCl) groter dan of gelijk aan 50 ml/min door Cockcroft-Gault. OPMERKING: Kandidaten die tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) gebruikten als onderdeel van hun ART-regime, moeten een geschatte CrCl van meer dan of gelijk aan 60 ml/min hebben.
  5. Witte bloedcellen (WBC) groter dan 3.000/mm^3
  6. Hemoglobine groter dan 12,0 g/dl
  7. Bloedplaatjes groter dan 150.000/mm^3

• Vrouwelijke kandidaten die postmenopauzaal waren (d.w.z. niet vruchtbaar) werden gedefinieerd als:

  1. Passende medische documentatie van eerdere hysterectomie en/of volledige bilaterale ovariëctomie (d.w.z. chirurgische verwijdering van de eierstokken, resulterend in "chirurgische menopauze" en optredend op de leeftijd waarop de procedure werd uitgevoerd), OF
  2. Definitieve stopzetting van eerder optredende menstruatie als gevolg van ovariumfalen met documentatie van hormonale deficiëntie door een gecertificeerde zorgverlener (d.w.z. "spontane menopauze").
• Mannelijke kandidaten moeten ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (d.w.z. actieve poging om zwanger te worden, spermadonatie). Bij deelname aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, moet de mannelijke deelnemer instemmen met het gelijktijdig gebruik van TWEE betrouwbare vormen van anticonceptie tijdens de studie en gedurende minimaal 3 maanden na de therapie.
• Kandidaten die geen reproductief potentieel hadden (gedefinieerd als vrouwen die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden postmenopauzaal zijn geweest of mannen die vasectomie hebben gedocumenteerd) kwamen in aanmerking voor de studie zonder het gebruik van voorbehoedsmiddelen.
• Matig of hoog CVD-risico gedefinieerd als:

A) Gedocumenteerde CVD zoals beoordeeld door te voldoen aan ten minste 1 van de 3 onderstaande criteria:

1. Coronaire hartziekte (CAD): eerder myocardinfarct (MI) als gevolg van atherosclerose, bypassoperatie van de kransslagader, percutane coronaire interventie of angiografische CAD met stenose van de luminale diameter van ten minste één kransslagader van ten minste 50%.
2. Cerebrovasculaire ziekte: eerdere ischemische beroerte van oorsprong van de halsslagader, halsslagader-endarteriëctomie of stenting, of angiografische halsslagaderstenose van ten minste 50%.
3. Perifeer arterieel vaatlijden: eerdere arteriële chirurgische of percutane revascularisatieprocedure van de onderste extremiteit, of angiografische arteriële stenose van de onderste extremiteit van ten minste 50%.

OF

B) Gecontroleerde diabetes mellitus type II (HbA1C lager dan of gelijk aan 8,0% in de afgelopen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, ongeacht het gebruik van medicijnen)

OF

C) Een van de volgende HVZ-risicofactoren hieronder:

1. Huidig ​​roken: zelfrapportage van gemiddeld minstens een half pakje sigaretten per dag roken in de afgelopen maand.
2. Hypertensie (HTN): twee opeenvolgende bloeddrukmetingen (BP) met ofwel systolische hoger dan 140 mm Hg of diastolische hoger dan 90 mm Hg; of op antihypertensiva.
3. Dyslipidemie: gedefinieerd als non-high-density lipoprotein (HDL)-C hoger dan 160 mg/dL of HDL-C lager dan of gelijk aan 40 mg/dL, ongeacht medicatiegebruik.
4. Hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP) groter dan of gelijk aan 2 mg/L bij screening

Vermogen en bereidheid van de kandidaat om geïnformeerde toestemming te geven

• Voltooiing van de Flow-gemedieerde vasodilatatie (FMD) beoordelingen. OPMERKING: De FMD moet op de locatie worden uitgevoerd en als aanvaardbaar worden bevestigd door het kernlaboratorium van het University of Wisconsin Atherosclerosis Imaging Research Program (UW AIRP) voorafgaand aan deelname aan de studie. Als de MKZ onaanvaardbaar wordt geacht, moet voorafgaand aan de inschrijving een herhalingsscan worden uitgevoerd.
• Passende documentatie uit medische dossiers van eerdere ontvangst van pneumokokkenvaccinatie (met zowel het 13-valente conjugante vaccin [PCV13] als het 23-valente pneumokokkenpolysaccharidevaccin [PPV23]) in de afgelopen 5 jaar. Als er geen documentatie beschikbaar is, moeten de PCV13- en PPV23-reeksen (PCV13-vaccin gevolgd door PPV23-vaccin minstens 8 weken later) meer dan 14 dagen vóór aanvang van het onderzoek voltooid zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Acute of ernstige ziekte die systemische behandeling en/of ziekenhuisopname vereist binnen 60 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. OPMERKING: de behandeling moet ten minste 60 dagen vóór aanvang van de studie zijn beëindigd om in aanmerking te komen.
• Documentatie van elke CDC-categorie C AIDS-indicatoraandoening of orofaryngeale candidiasis (spruw) binnen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Ontvangst van antibiotische therapie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie
• Latente tuberculose (tbc)-infectie (gedefinieerd als een positief gezuiverd eiwitderivaat [PPD] groter dan of gelijk aan 5 mm, positieve interferon-gamma-afgiftetest of positieve T-spot-test op enig moment in het verleden) of bewijs van latente tuberculose op de screening thoraxfoto die niet volledig was behandeld of in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie was behandeld
• tbc-ziekte waarvoor behandeling nodig was binnen 48 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
• Levensbedreigende schimmelinfectie die behandeling vereist, naar de mening van de locatie-onderzoeker, binnen 48 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Herpes-zoster-virusinfectie die behandeling vereiste binnen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Een voorgeschiedenis van of huidige, actieve hepatitis B-infectie gedefinieerd als positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test of positief hepatitis B-virus (HBV) DNA bij kandidaten met geïsoleerde hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positiviteit, gedefinieerd als negatieve HBsAg, negatieve hepatitis B-oppervlakte-antilichaam (HBsAb) en positief HBcAb binnen 24 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. OPMERKING: Kandidaten die positief waren voor hepatitis B-oppervlakteantigeen maar die HBV-DNA-negatief waren, werden toegelaten tot het onderzoek.
• Chronische hepatitis C-infectie gedefinieerd als een positief hepatitis C-antilichaam en positief hepatitis C-RNA op enig moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. OPMERKING: Kandidaten die positief waren voor hepatitis C-antilichamen maar die RNA-negatief waren voor het hepatitis C-virus (HCV), zijn toegestaan ​​in het onderzoek. Kandidaten die voor hepatitis C zijn behandeld, moeten gedurende ten minste 24 weken na voltooiing van de therapie HCV-RNA-negatief zijn om in aanmerking te komen voor het onderzoek.
• Eerder gediagnosticeerd myelodysplasiesyndroom
• Behandelde lymfoproliferatieve ziekte minder dan of gelijk aan 5 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie
• Klinisch significante longziekte op de screening thoraxfoto die, naar de mening van de locatieonderzoeker, de kandidaat een verhoogd risico op longtoxiciteit geeft (bijv. voorgeschiedenis van longfibrose, interstitiële longziekte of pulmonale lymfoproliferatieve ziekte)
• Gebruik van immunomodulatoren (bijv. interleukinen, interferonen, ciclosporine), HIV-vaccin, systemische cytotoxische chemotherapie of onderzoekstherapie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Verandering in het ART-regime in de 12 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek of voorgenomen wijziging van ART tijdens het onderzoek. OPMERKING: Wijzigingen van ART-doses tijdens de 12 weken voorafgaand aan deelname aan de studie waren toegestaan. Bovendien was de verandering in formulering (bijv. van standaardformulering naar vaste-dosiscombinatie) toegestaan ​​binnen 12 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Een enkele geneesmiddelsubstitutie binnen de klasse (bijv. overstappen van nevirapine naar efavirenz of van atazanavir naar darunavir) is toegestaan ​​binnen 12 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van een overstap van een andere nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI) naar abacavir. Er waren geen andere wijzigingen in ART toegestaan ​​in de 12 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Bekende allergie/gevoeligheid of enige overgevoeligheid voor componenten van onderzoeksgeneesmiddel(en) of hun formulering
• Gemiddelde dagelijkse consumptie van drie of meer alcoholische dranken gedurende 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of de intentie om tijdens de studie gemiddeld twee of meer alcoholische dranken per dag te consumeren. OPMERKING: Een alcoholhoudende drank wordt gedefinieerd als 12 ons bier, 4 ons wijn of 1 ons sterke drank.
• Actief drugs- of alcoholgebruik of afhankelijkheid dat, naar de mening van de locatieonderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zou verstoren
• Veranderingen in lipidenverlagende of antihypertensiva binnen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of naar verwachting moeten deze medicijnen tijdens het onderzoek worden aangepast. OPMERKING: Lipidenverlagende medicatie omvat: statines, fibraten, niacine (dosis groter dan of gelijk aan 250 mg per dag) en visolie/omega 3-vetzuren (dosis groter dan 1000 mg mariene oliën per dag).
• Vaccinatie (bijv. griep, pneumokokkenpolysaccharide) binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Verwachte noodzaak om gevaccineerd te worden (bijv. griep, pneumokokkenpolysaccharide) binnen 1 week voorafgaand aan week 4, 12, 24 of 36 studiebezoeken
• Overtollige extracompartimentele vloeistoffen, waaronder ascites, pericardiale vloeistof en pleurale effusies die, naar de mening van de onderzoeksonderzoekers, zouden resulteren in moeilijkheden bij het controleren van de dosis MTX
• Gebruik van geneesmiddelen die het metabolisme van foliumzuur veranderen, zoals trimethoprim/sulfamethoxazol, of de tubulaire excretie verminderen, zoals probenecide, binnen 14 dagen vóór aanvang van het onderzoek
• New York Heart Association Klasse IV congestief hartfalen
• Diabetes mellitus met HbA1C hoger dan 8,0% in de afgelopen 90 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek