Seguridad y eficacia del metotrexato en dosis bajas para reducir la inflamación en adultos infectados por el VIH que toman medicamentos ARV

Criterios de inclusión:

• Infección por VIH-1, documentada por cualquier prueba rápida de VIH autorizada o kit de prueba de inmunoensayo de quimioluminiscencia o enzimas del VIH (E/CIA) en cualquier momento antes del ingreso al estudio y confirmada por un Western blot autorizado o una segunda prueba de anticuerpos por un método diferente al VIH rápido inicial y/o E/CIA, o por antígeno de VIH-1, carga viral de ARN de VIH-1 en plasma.
• Tenía que estar en TARV continua durante más de 24 semanas antes del ingreso al estudio. Esto se definió como una terapia activa continua durante el período de 24 semanas anterior al ingreso al estudio sin interrupción del tratamiento por más de 7 días consecutivos y una duración total sin tratamiento de no más de 14 días en los 90 días previos al ingreso al estudio.
• Recuento de células T CD4 mayor o igual a 400 células/mm^3 obtenido dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio por cualquier laboratorio de EE. UU. que tenga una certificación de Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) o su equivalente
• Nivel de ARN del VIH-1 por debajo del límite de cuantificación utilizando un ensayo aprobado por la FDA durante al menos 24 semanas antes del ingreso al estudio y confirmado dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio. El ensayo utilizado para la elegibilidad podría ser realizado por cualquier laboratorio de EE. UU. que tuviera una certificación CLIA o su equivalente. NOTA: Se permitieron determinaciones únicas que se encuentran entre el límite de cuantificación del ensayo y 200 copias/mL siempre que las determinaciones anteriores y posteriores estén por debajo del nivel de cuantificación.

• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio por cualquier laboratorio de EE. UU. que tenga una certificación CLIA o su equivalente:

  1. Glucosa en ayunas inferior a 180 mg/dL
  2. Alanina aminotransferasa (ALT) [transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)] menos de 2 veces el límite superior normal (LSN)
  3. Aspartato aminotransferasa (AST) [transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)] menos de 2 veces el ULN
  4. Aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) mayor o igual a 50 mL/min por Cockcroft-Gault. NOTA: Los candidatos que estaban tomando tenofovir disoproxil fumarato (TDF) como parte de su régimen de TAR deben tener un CrCl estimado mayor o igual a 60 ml/min.
  5. Glóbulos blancos (WBC) superiores a 3000/mm^3
  6. Hemoglobina superior a 12,0 g/dL
  7. Plaquetas superiores a 150.000/mm^3

• Las candidatas que eran posmenopáusicas (es decir, sin potencial para procrear) se definieron por tener:

  1. Documentación médica adecuada de histerectomía previa y/o ovariectomía bilateral completa (es decir, extirpación quirúrgica de los ovarios, que resultó en una "menopausia quirúrgica" y que ocurrió a la edad en que se realizó el procedimiento), O
  2. Cese permanente de la menstruación anterior como resultado de una insuficiencia ovárica con documentación de deficiencia hormonal por parte de un proveedor de atención médica certificado (es decir, "menopausia espontánea").
• Los candidatos masculinos deben aceptar no participar en un proceso de concepción (es decir, intento activo de fecundar, donación de esperma). Si participa en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, el participante masculino debe aceptar el uso de DOS formas confiables de anticonceptivos simultáneamente durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la terapia.
• Los candidatos que no tenían potencial reproductivo (definidos como mujeres posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos u hombres que tenían una vasectomía documentada) eran elegibles para el estudio sin necesidad de usar anticonceptivos.
• Riesgo cardiovascular moderado o alto definido como:

A) CVD documentado según lo evaluado al cumplir al menos 1 de los 3 criterios a continuación:

1. Enfermedad de las arterias coronarias (EAC): infarto de miocardio (IM) previo debido a aterosclerosis, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, intervención coronaria percutánea o CAD angiográfica con estenosis del diámetro luminal de al menos una arteria coronaria de al menos el 50 %.
2. Enfermedad cerebrovascular: ictus isquémico previo de origen carotídeo, endarterectomía carotídea o colocación de stent, o estenosis carotídea angiográfica de al menos el 50%.
3. Enfermedad arterial periférica: procedimiento de revascularización percutánea o quirúrgica arterial de la extremidad inferior anterior, o estenosis arterial de la extremidad inferior angiográfica de al menos el 50%.

O

B) Diabetes mellitus tipo II controlada (HbA1C inferior o igual al 8,0 % en los últimos 90 días antes del ingreso al estudio, independientemente del uso de medicamentos)

O

C) Cualquiera de los siguientes factores de riesgo de ECV a continuación:

1. Tabaquismo actual: autoinforme de haber fumado al menos medio paquete de cigarrillos al día, en promedio, en el último mes.
2. Hipertensión (HTN): dos lecturas consecutivas de presión arterial (PA) con presión sistólica superior a 140 mm Hg o diastólica superior a 90 mm Hg; o en medicamentos antihipertensivos.
3. Dislipidemia: definida como lipoproteína de alta densidad (HDL)-C superior a 160 mg/dL o HDL-C inferior o igual a 40 mg/dL, independientemente del uso de medicamentos.
4. Proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) mayor o igual a 2 mg/L en la selección

Capacidad y voluntad del candidato para dar su consentimiento informado

• Finalización de las evaluaciones de vasodilatación mediada por flujo (FMD). NOTA: La FMD debe realizarse en el sitio y confirmarse como aceptable por el laboratorio central del Programa de investigación de imágenes de aterosclerosis de la Universidad de Wisconsin (UW AIRP) antes de ingresar al estudio. Si la FMD se considera inaceptable, se debe realizar una exploración repetida antes de la inscripción.
• Documentación adecuada de registros médicos de haber recibido previamente la vacunación antineumocócica (tanto con la vacuna conjugada 13-valente [PCV13] como con la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente [PPV23]) en los últimos 5 años. Si no hay documentación disponible, entonces la serie PCV13 y PPV23 (vacuna PCV13 seguida de la vacuna PPV23 al menos 8 semanas después) debe completarse más de 14 días antes del ingreso al estudio.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad aguda o grave que requiera tratamiento sistémico u hospitalización dentro de los 60 días anteriores al ingreso al estudio. NOTA: El tratamiento debe haber terminado al menos 60 días antes del ingreso al estudio para ser elegible.
• Documentación de cualquier condición indicadora de SIDA de categoría C de los CDC o candidiasis orofaríngea (aftas) dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio
• Recepción de terapia antibiótica dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio
• Infección de tuberculosis (TB) latente (definida como un derivado de proteína purificada [PPD] positivo mayor o igual a 5 mm, prueba de liberación de interferón-gamma positiva o prueba de punto T positiva en cualquier momento en el pasado) o evidencia de TB latente en la radiografía de tórax de detección que no se había tratado por completo o que se trató en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio
• Enfermedad de tuberculosis que requirió tratamiento dentro de las 48 semanas anteriores al ingreso al estudio
• Infección fúngica potencialmente mortal que requiere tratamiento, en opinión del investigador del sitio, dentro de las 48 semanas anteriores al ingreso al estudio
• Infección viral por herpes zoster que requirió tratamiento dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio
• Antecedentes o actual infección activa por hepatitis B definida como prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o ADN positivo del virus de la hepatitis B (VHB) en candidatos con positividad aislada del anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb), definida como HBsAg negativo, hepatitis negativa Anticuerpo de superficie B (HBsAb) y HBcAb positivo en las 24 semanas anteriores al ingreso al estudio. NOTA: Se permitió participar en el estudio a los candidatos que dieron positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B pero que dieron negativo en el ADN del VHB.
• Infección por hepatitis C crónica definida como un anticuerpo de hepatitis C positivo y ARN de hepatitis C positivo en cualquier momento antes del ingreso al estudio. NOTA: Los candidatos que fueron positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C pero que fueron negativos para el ARN del virus de la hepatitis C (VHC) están permitidos en el estudio. Los candidatos que hayan recibido tratamiento para la hepatitis C deben ser negativos para el ARN del VHC durante al menos 24 semanas después de completar la terapia para ser elegibles para el estudio.
• Síndrome de mielodisplasia previamente diagnosticado
• Enfermedad linfoproliferativa tratada menos o igual a 5 años antes del ingreso al estudio
• Enfermedad pulmonar clínicamente significativa en la radiografía de tórax de detección que, en opinión del investigador del sitio, coloca al candidato en mayor riesgo de toxicidad pulmonar (p. ej., antecedentes de fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad linfoproliferativa pulmonar)
• Uso de inmunomoduladores (p. ej., interleucinas, interferones, ciclosporina), vacuna contra el VIH, quimioterapia citotóxica sistémica o terapia en investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio
• Cambio en el régimen de TAR en las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio o modificación prevista del TAR durante el estudio. NOTA: Se permitieron modificaciones de las dosis de TAR durante las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio. Además, se permitió el cambio en la formulación (p. ej., de la formulación estándar a la combinación de dosis fija) dentro de las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio. Se permite una sustitución de un solo fármaco dentro de la clase (p. ej., cambio de nevirapina a efavirenz o de atazanavir a darunavir) dentro de las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio, con la excepción de un cambio de cualquier otro inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa (NRTI) a abacavir. No se permitieron otros cambios en el TAR en las 12 semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Alergia/sensibilidad conocida o cualquier hipersensibilidad a los componentes de los fármacos del estudio o su formulación
• Consumo diario promedio de tres o más bebidas alcohólicas durante las 4 semanas previas al ingreso al estudio o intención de consumir un promedio de dos o más bebidas alcohólicas al día durante el estudio. NOTA: Una bebida que contiene alcohol se define como 12 onzas de cerveza, 4 onzas de vino o 1 onza de licor.
• Uso activo o dependencia de drogas o alcohol que, en opinión del investigador del sitio, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Cambios en la medicación hipolipemiante o antihipertensiva dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio o necesidad esperada de modificar estos medicamentos durante el estudio. NOTA: Los medicamentos hipolipemiantes incluyen: estatinas, fibratos, niacina (dosis mayor o igual a 250 mg diarios) y aceite de pescado/ácidos grasos omega 3 (dosis mayor de 1000 mg de aceites marinos diarios).
• Vacunación (p. ej., influenza, polisacárido neumocócico) dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio
• Necesidad anticipada de recibir la vacuna (p. ej., influenza, polisacárido neumocócico) dentro de la semana anterior a las visitas del estudio de la semana 4, 12, 24 o 36
• Exceso de líquidos extracompartimentales, incluidos ascitis, líquido pericárdico y derrames pleurales que, en opinión de los investigadores del estudio, dificultarían el control de la dosis de MTX.
• Uso de medicamentos que alteran el metabolismo del ácido fólico como trimetoprim/sulfametoxazol o reducen la excreción tubular como probenecid dentro de los 14 días previos al ingreso al estudio
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase IV de la New York Heart Association
• Diabetes mellitus con HbA1C superior al 8,0 % en los últimos 90 días antes del ingreso al estudio