Sicherheit und Wirksamkeit von niedrig dosiertem Methotrexat zur Verringerung von Entzündungen bei HIV-infizierten Erwachsenen unter ARV-Medikamenten

Einschlusskriterien:

• HIV-1-Infektion, dokumentiert durch einen lizenzierten HIV-Schnelltest oder ein HIV-Enzym- oder Chemilumineszenz-Immunoassay-Testkit (E/CIA) zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studienbeginn und bestätigt durch einen lizenzierten Western Blot oder einen zweiten Antikörpertest mit einer anderen Methode als der anfängliche schnelle HIV- und/oder E/CIA-Infektion oder durch HIV-1-Antigen, Plasma-HIV-1-RNA-Viruslast.
• Musste vor Studienbeginn mindestens 24 Wochen lang kontinuierlich ART erhalten. Dies wurde als kontinuierliche aktive Therapie für den Zeitraum von 24 Wochen vor Studienbeginn ohne Behandlungsunterbrechung von mehr als 7 aufeinanderfolgenden Tagen und einer Gesamtdauer ohne Behandlung von nicht mehr als 14 Tagen in den 90 Tagen vor Studienbeginn definiert.
• CD4-T-Zellzahl größer oder gleich 400 Zellen/mm^3, ermittelt innerhalb von 60 Tagen vor Studienbeginn durch ein US-Labor, das über eine CLIA-Zertifizierung (Clinical Laboratory Improvement Amendments) oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt
• HIV-1-RNA-Spiegel unter der Bestimmungsgrenze unter Verwendung eines von der FDA zugelassenen Tests für mindestens 24 Wochen vor Studienbeginn und bestätigt innerhalb von 60 Tagen vor Studienbeginn. Der für die Eignung verwendete Test könnte von jedem US-Labor durchgeführt werden, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt. HINWEIS: Einzelbestimmungen, die zwischen der Quantifizierungsgrenze des Assays und 200 Kopien/ml liegen, waren zulässig, solange die vorherigen und nachfolgenden Bestimmungen unter der Quantifizierungsgrenze liegen.

• Die folgenden Laborwerte wurden innerhalb von 60 Tagen vor Studienbeginn von einem US-amerikanischen Labor ermittelt, das über eine CLIA-Zertifizierung oder eine gleichwertige Zertifizierung verfügt:

  1. Nüchternglukose unter 180 mg/dl
  2. Alaninaminotransferase (ALT) [Serum-Glutamat-Brenztraubentransaminase (SGPT)] weniger als das Zweifache der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  3. Aspartataminotransferase (AST) [Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)] weniger als das Zweifache des ULN
  4. Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) größer oder gleich 50 ml/min nach Cockcroft-Gault. HINWEIS: Kandidaten, die Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) als Teil ihrer ART-Therapie einnahmen, sollten eine geschätzte CrCl von mindestens 60 ml/min haben.
  5. Weiße Blutkörperchen (WBC) größer als 3.000/mm^3
  6. Hämoglobin größer als 12,0 g/dl
  7. Blutplättchen größer als 150.000/mm^3

• Weibliche Kandidaten, die sich in der Postmenopause befanden (d. h. nicht im gebärfähigen Alter waren), wurden definiert als:

  1. Angemessene medizinische Dokumentation einer früheren Hysterektomie und/oder vollständigen bilateralen Oophorektomie (d. h. chirurgische Entfernung der Eierstöcke, die zu einer „chirurgischen Menopause“ führte und in dem Alter stattfand, in dem der Eingriff durchgeführt wurde), ODER
  2. Dauerhaftes Ausbleiben der zuvor aufgetretenen Menstruation infolge einer Ovarialinsuffizienz mit Dokumentation des Hormonmangels durch einen zertifizierten Gesundheitsdienstleister (d. h. „spontane Menopause“).
• Männliche Kandidaten müssen zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (d. h. aktiver Versuch einer Schwangerschaft, Samenspende). Bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, muss der männliche Teilnehmer der gleichzeitigen Anwendung von ZWEI zuverlässigen Verhütungsmitteln während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der Therapie zustimmen.
• Kandidaten, die kein reproduktives Potenzial hatten (definiert als Frauen, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal waren, oder Männer, bei denen eine Vasektomie dokumentiert wurde), kamen für die Studie in Frage, ohne dass der Einsatz von Verhütungsmitteln erforderlich war.
• Mittleres oder hohes CVD-Risiko, definiert als:

A) Dokumentierte CVD, bewertet anhand der Erfüllung von mindestens einem der drei folgenden Kriterien:

1. Koronare Herzkrankheit (KHK): früherer Myokardinfarkt (MI) aufgrund von Atherosklerose, Koronararterien-Bypass-Operation, perkutaner Koronarintervention oder angiographischer KHK mit einer Stenose des Lumendurchmessers von mindestens einer Koronararterie von mindestens 50 %.
2. Zerebrovaskuläre Erkrankung: früherer ischämischer Schlaganfall karotiden Ursprungs, Karotisendarteriektomie oder Stenting oder angiographische Karotisstenose von mindestens 50 %.
3. Periphere arterielle Verschlusskrankheit: vorheriger chirurgischer oder perkutaner Revaskularisierungsvorgang der Arterien der unteren Extremität oder angiographische Arterienstenose der unteren Extremität von mindestens 50 %.

ODER

B) Kontrollierter Diabetes mellitus Typ II (HbA1C kleiner oder gleich 8,0 % innerhalb der letzten 90 Tage vor Studienbeginn, unabhängig von der Einnahme von Medikamenten)

ODER

C) Einer der folgenden CVD-Risikofaktoren:

1. Aktuelles Rauchen: Selbstangabe, im letzten Monat durchschnittlich mindestens eine halbe Packung Zigaretten pro Tag geraucht zu haben.
2. Hypertonie (HTN): zwei aufeinanderfolgende Blutdruckwerte (BP), entweder systolisch über 140 mm Hg oder diastolisch über 90 mm Hg; oder auf blutdrucksenkende Medikamente.
3. Dyslipidämie: definiert als Nicht-High-Density-Lipoprotein (HDL)-C von mehr als 160 mg/dl oder HDL-C von weniger als oder gleich 40 mg/dl, unabhängig von der Medikamenteneinnahme.
4. Hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP) größer oder gleich 2 mg/L beim Screening

Fähigkeit und Bereitschaft des Kandidaten, eine Einverständniserklärung abzugeben

• Abschluss der Beurteilungen zur durchflussvermittelten Vasodilatation (FMD). HINWEIS: Die FMD muss vor Ort durchgeführt und vor Studienbeginn vom Kernlabor des University of Wisconsin Atherosclerosis Imaging Research Program (UW AIRP) als akzeptabel bestätigt werden. Wenn die FMD als inakzeptabel erachtet wird, muss vor der Einschreibung ein erneuter Scan durchgeführt werden.
• Angemessene Dokumentation aus medizinischen Unterlagen über den vorherigen Erhalt einer Pneumokokken-Impfung (sowohl mit dem 13-wertigen Konjuganten-Impfstoff [PCV13] als auch mit dem 23-wertigen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff [PPV23]) innerhalb der letzten 5 Jahre. Wenn keine Dokumentation verfügbar ist, sollten die PCV13- und PPV23-Serien (PCV13-Impfung gefolgt von PPV23-Impfung mindestens 8 Wochen später) mehr als 14 Tage vor Studienbeginn abgeschlossen sein.

Ausschlusskriterien:

• Akute oder schwere Erkrankung, die innerhalb von 60 Tagen vor Studienbeginn eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert. HINWEIS: Für die Eignung sollte die Behandlung mindestens 60 Tage vor Studienbeginn beendet sein.
• Dokumentation einer AIDS-Indikatorerkrankung der CDC-Kategorie C oder einer oropharyngealen Candidiasis (Soor) innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn
• Erhalt einer Antibiotikatherapie innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn
• Latente Tuberkulose (TB)-Infektion (definiert als positives gereinigtes Proteinderivat [PPD] größer oder gleich 5 mm, positiver Interferon-Gamma-Freisetzungstest oder positiver T-Spot-Test zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit) oder Anzeichen einer latenten Tuberkulose auf dem Screening-Röntgenthorax, die nicht vollständig behandelt wurden oder innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn behandelt wurden
• TB-Erkrankung, die innerhalb von 48 Wochen vor Studienbeginn behandelt werden musste
• Lebensbedrohliche Pilzinfektion, die nach Ansicht des Studienleiters innerhalb von 48 Wochen vor Studienbeginn behandlungsbedürftig ist
• Herpes-Zoster-Virusinfektion, die innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn behandelt werden musste
• Eine Vorgeschichte oder eine aktuelle aktive Hepatitis-B-Infektion, definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test oder positive Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA bei Kandidaten mit isoliertem Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Positivität, definiert als negatives HBsAg, negative Hepatitis B-Oberflächenantikörper (HBsAb) und positiver HBcAb innerhalb von 24 Wochen vor Studienbeginn. HINWEIS: An der Studie durften Kandidaten teilnehmen, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen, aber HBV-DNA-negativ waren.
• Chronische Hepatitis-C-Infektion, definiert als positiver Hepatitis-C-Antikörper und positive Hepatitis-C-RNA zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Studienbeginn. HINWEIS: An der Studie dürfen Kandidaten teilnehmen, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, aber RNA-negativ für das Hepatitis-C-Virus (HCV) waren. Kandidaten, die wegen Hepatitis C behandelt wurden, sollten nach Abschluss der Therapie mindestens 24 Wochen lang HCV-RNA-negativ sein, um an der Studie teilnehmen zu können.
• Zuvor diagnostiziertes Myelodysplasie-Syndrom
• Behandelte lymphoproliferative Erkrankung weniger als oder gleich 5 Jahre vor Studienbeginn
• Klinisch signifikante Lungenerkrankung auf dem Screening-Röntgenbild des Brustkorbs, die nach Ansicht des Prüfarztes den Kandidaten einem erhöhten Risiko einer Lungentoxizität aussetzt (z. B. Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung oder pulmonale lymphoproliferative Erkrankung in der Vorgeschichte)
• Verwendung von Immunmodulatoren (z. B. Interleukinen, Interferonen, Cyclosporin), HIV-Impfstoff, systemischer zytotoxischer Chemotherapie oder Prüftherapie innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn
• Änderung des ART-Regimes in den 12 Wochen vor Studienbeginn oder beabsichtigte Änderung der ART während der Studie. HINWEIS: Änderungen der ART-Dosen während der 12 Wochen vor Studienbeginn waren zulässig. Darüber hinaus war der Wechsel der Formulierung (z. B. von der Standardformulierung zur Kombination mit fester Dosis) innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn zulässig. Eine Substitution einzelner Arzneimittel innerhalb der Klasse (z. B. Wechsel von Nevirapin zu Efavirenz oder von Atazanavir zu Darunavir) ist innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn zulässig, mit Ausnahme eines Wechsels von einem anderen Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) zu Abacavir. Weitere ART-Änderungen in den 12 Wochen vor Studienbeginn waren nicht zulässig.
• Bekannte Allergie/Überempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Bestandteilen des/der Studienmedikament(e) oder deren Formulierung
• Durchschnittlicher täglicher Konsum von drei oder mehr alkoholischen Getränken für 4 Wochen vor Studienbeginn oder Absicht, während der Studie durchschnittlich zwei oder mehr alkoholische Getränke pro Tag zu konsumieren. HINWEIS: Ein alkoholhaltiges Getränk ist definiert als 12 Unzen Bier, 4 Unzen Wein oder 1 Unze Spirituosen.
• Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würde
• Änderungen der lipidsenkenden oder blutdrucksenkenden Medikation innerhalb von 90 Tagen vor Studienbeginn oder erwartete Notwendigkeit, diese Medikamente während der Studie zu modifizieren. HINWEIS: Lipidsenkende Medikamente umfassen: Statine, Fibrate, Niacin (Dosis größer oder gleich 250 mg täglich) und Fischöl/Omega-3-Fettsäuren (Dosis mehr als 1000 mg Meeresöle täglich).
• Impfung (z. B. Grippe, Pneumokokken-Polysaccharid) innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn
• Voraussichtliche Notwendigkeit einer Impfung (z. B. Grippe, Pneumokokken-Polysaccharid) innerhalb einer Woche vor den Studienbesuchen in Woche 4, 12, 24 oder 36
• Überschüssige extrakompartimentelle Flüssigkeiten, einschließlich Aszites, Perikardflüssigkeit und Pleuraergüsse, die nach Ansicht der Studienforscher zu Schwierigkeiten bei der Überwachung der MTX-Dosis führen würden
• Verwendung von Arzneimitteln, die den Folsäurestoffwechsel verändern, wie z. B. Trimethoprim/Sulfamethoxazol, oder die tubuläre Ausscheidung reduzieren, wie z. B. Probenecid, innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn
• Herzinsuffizienz der Klasse IV der New York Heart Association
• Diabetes mellitus mit einem HbA1C-Wert von mehr als 8,0 % innerhalb der letzten 90 Tage vor Studienbeginn