Segurança e eficácia do metotrexato de baixa dose para reduzir a inflamação em adultos infectados pelo HIV em uso de medicamentos ARV

Critério de inclusão:

• Infecção por HIV-1, documentada por qualquer teste rápido de HIV licenciado ou kit de teste de enzima de HIV ou imunoensaio de quimioluminescência (E/CIA) a qualquer momento antes da entrada no estudo e confirmado por um Western blot licenciado ou um segundo teste de anticorpo por um método diferente do inicial rápido HIV e/ou E/CIA, ou por antígeno HIV-1, carga viral plasmática de RNA HIV-1.
• Tinha que estar em TARV contínua por mais de 24 semanas antes da entrada no estudo. Isso foi definido como terapia ativa contínua pelo período de 24 semanas antes da entrada no estudo, sem interrupção do tratamento por mais de 7 dias consecutivos e uma duração total sem tratamento de não mais de 14 dias nos 90 dias anteriores à entrada no estudo.
• Contagem de células T CD4 maior ou igual a 400 células/mm^3 obtida dentro de 60 dias antes da entrada no estudo por qualquer laboratório dos EUA que tenha uma certificação de Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) ou equivalente
• Nível de RNA do HIV-1 abaixo do limite de quantificação usando um ensaio aprovado pela FDA por pelo menos 24 semanas antes da entrada no estudo e confirmado dentro de 60 dias antes da entrada no estudo. O ensaio usado para elegibilidade pode ser realizado por qualquer laboratório dos EUA que tenha certificação CLIA ou equivalente. NOTA: Foram permitidas determinações únicas que estão entre o limite de quantificação do ensaio e 200 cópias/mL, desde que as determinações anteriores e subsequentes estejam abaixo do nível de quantificação.

• Os seguintes valores laboratoriais obtidos dentro de 60 dias antes da entrada no estudo por qualquer laboratório dos EUA que tenha certificação CLIA ou equivalente:

  1. Glicose em jejum menor que 180 mg/dL
  2. Alanina aminotransferase (ALT) [transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT)] inferior a 2 vezes o limite superior do normal (LSN)
  3. Aspartato aminotransferase (AST) [transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)] inferior a 2 vezes o LSN
  4. Depuração estimada de creatinina (CrCl) maior ou igual a 50 mL/min por Cockcroft-Gault. NOTA: Os candidatos que estavam tomando tenofovir disoproxil fumarato (TDF) como parte de seu regime de ART devem ter um CrCl estimado maior ou igual a 60 mL/min.
  5. Glóbulo branco (WBC) maior que 3.000/mm^3
  6. Hemoglobina superior a 12,0 g/dL
  7. Plaquetas acima de 150.000/mm^3

• Candidatos do sexo feminino que estavam na pós-menopausa (ou seja, sem potencial para engravidar) foram definidos como tendo:

  1. Documentação médica apropriada de histerectomia anterior e/ou ooforectomia bilateral completa (ou seja, remoção cirúrgica dos ovários, resultando em "menopausa cirúrgica" e ocorrendo na idade em que o procedimento foi realizado), OU
  2. Cessação permanente da menstruação anterior como resultado de insuficiência ovariana com documentação de deficiência hormonal por um profissional de saúde certificado (ou seja, "menopausa espontânea").
• Os candidatos do sexo masculino devem concordar em não participar de um processo de concepção (ou seja, tentativa ativa de engravidar, doação de esperma). Se estiver participando de atividade sexual que possa levar à gravidez, o participante do sexo masculino deve concordar com o uso de DUAS formas confiáveis ​​de contraceptivos simultaneamente durante o estudo e por no mínimo 3 meses após a terapia.
• Os candidatos que não tinham potencial reprodutivo (definidos como mulheres na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos ou homens com vasectomia documentada) eram elegíveis para o estudo sem exigir o uso de contraceptivos.
• Risco moderado ou alto de DCV definido como:

A) DCV documentada conforme avaliada pelo cumprimento de pelo menos 1 dos 3 critérios abaixo:

1. Doença arterial coronariana (DAC): infarto do miocárdio (IM) prévio devido a aterosclerose, cirurgia de revascularização do miocárdio, intervenção coronária percutânea ou DAC angiográfica com estenose do diâmetro luminal de pelo menos uma artéria coronária de pelo menos 50%.
2. Doença cerebrovascular: acidente vascular cerebral isquêmico prévio de origem carotídea, endarterectomia carotídea ou stent, ou estenose carotídea angiográfica de pelo menos 50%.
3. Doença arterial periférica: procedimento prévio de revascularização arterial cirúrgica ou percutânea de membros inferiores, ou estenose arterial angiográfica de membros inferiores de pelo menos 50%.

OU

B) Diabetes mellitus tipo II controlado (HbA1C menor ou igual a 8,0% nos últimos 90 dias antes da entrada no estudo, independentemente do uso de medicamentos)

OU

C) Qualquer um dos seguintes fatores de risco de DCV abaixo:

1. Tabagismo atual: autorrelato de fumar pelo menos meio maço de cigarros por dia, em média, no último mês.
2. Hipertensão (HTN): duas leituras consecutivas da pressão arterial (PA) com sistólica superior a 140 mm Hg ou diastólica superior a 90 mm Hg; ou em medicamentos anti-hipertensivos.
3. Dislipidemia: definida como lipoproteína não de alta densidade (HDL)-C maior que 160 mg/dL ou HDL-C menor ou igual a 40 mg/dL, independentemente do uso de medicamentos.
4. Proteína C-reativa de alta sensibilidade (hsCRP) maior ou igual a 2 mg/L na triagem

Capacidade e disposição do candidato para fornecer consentimento informado

• Conclusão das avaliações de Vasodilatação mediada por fluxo (FMD). OBSERVAÇÃO: O FMD deve ser realizado no local e confirmado como aceitável pelo laboratório principal do Programa de Pesquisa de Imagens de Aterosclerose da Universidade de Wisconsin (UW AIRP) antes da entrada no estudo. Se o FMD for considerado inaceitável, uma varredura repetida deve ser realizada antes da inscrição.
• Documentação apropriada de registros médicos de recebimento anterior de vacinação pneumocócica (tanto com a vacina conjugada 13-valente [PCV13] quanto com a vacina polissacarídica pneumocócica 23-valente [PPV23]) nos últimos 5 anos. Se nenhuma documentação estiver disponível, as séries PCV13 e PPV23 (vacina PCV13 seguida pela vacina PPV23 pelo menos 8 semanas depois) devem ser concluídas mais de 14 dias antes da entrada no estudo.

Critério de exclusão:

• Doença aguda ou grave que requer tratamento sistêmico e/ou hospitalização dentro de 60 dias antes da entrada no estudo. NOTA: O tratamento deve ter terminado pelo menos 60 dias antes da entrada no estudo para elegibilidade.
• Documentação de qualquer condição indicadora de AIDS categoria C do CDC ou candidíase orofaríngea (sapinhos) dentro de 90 dias antes da entrada no estudo
• Recebimento de terapia antibiótica dentro de 30 dias antes da entrada no estudo
• Infecção por tuberculose (TB) latente (definida como um derivado de proteína purificada [PPD] positivo maior ou igual a 5 mm, ensaio de liberação de interferon-gama positivo ou teste de ponto T positivo em qualquer momento no passado) ou evidência de TB latente na radiografia de tórax de triagem que não foi completamente tratada ou foi tratada nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo
• TB doença que exigiu tratamento dentro de 48 semanas antes da entrada no estudo
• Infecção fúngica com risco de vida que requer tratamento, na opinião do investigador do centro, dentro de 48 semanas antes da entrada no estudo
• Infecção viral por herpes-zoster que exigiu tratamento dentro de 90 dias antes da entrada no estudo
• Uma história ou infecção atual por hepatite B ativa definida como teste de antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo ou DNA positivo do vírus da hepatite B (HBV) em candidatos com positividade de anticorpo isolado de núcleo de hepatite B (HBcAb), definido como HBsAg negativo, hepatite negativa Anticorpo de superfície B (HBsAb) e HBcAb positivo dentro de 24 semanas antes da entrada no estudo. NOTA: Os candidatos que eram positivos para o antígeno de superfície da hepatite B, mas que eram negativos para o DNA do VHB, foram permitidos no estudo.
• Infecção crônica por hepatite C definida como anticorpo positivo para hepatite C e RNA positivo para hepatite C a qualquer momento antes da entrada no estudo. NOTA: Os candidatos que foram positivos para anticorpos contra hepatite C, mas que eram negativos para o RNA do vírus da hepatite C (HCV) são permitidos no estudo. Os candidatos que foram tratados para hepatite C devem ser negativos para o RNA do VHC por pelo menos 24 semanas após o término da terapia para serem elegíveis para o estudo.
• Síndrome de mielodisplasia previamente diagnosticada
• Doença linfoproliferativa tratada menor ou igual a 5 anos antes da entrada no estudo
• Doença pulmonar clinicamente significativa na radiografia de tórax de triagem que, na opinião do investigador do centro, coloca o candidato em risco aumentado de toxicidade pulmonar (por exemplo, história de fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial ou doença linfoproliferativa pulmonar)
• Uso de imunomoduladores (por exemplo, interleucinas, interferons, ciclosporina), vacina contra o HIV, quimioterapia citotóxica sistêmica ou terapia experimental dentro de 30 dias antes da entrada no estudo
• Mudança no regime de TARV nas 12 semanas anteriores à entrada no estudo ou modificação pretendida de TARV durante o estudo. NOTA: Foram permitidas modificações das doses de ART durante as 12 semanas anteriores à entrada no estudo. Além disso, a mudança na formulação (por exemplo, de formulação padrão para combinação de dose fixa) foi permitida dentro de 12 semanas antes da entrada no estudo. Uma substituição de medicamento único dentro da classe (por exemplo, mudança de nevirapina para efavirenz ou de atazanavir para darunavir) é permitida dentro de 12 semanas antes da entrada no estudo, com exceção de uma mudança de qualquer outro inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (NRTI) para abacavir. Nenhuma outra mudança na TARV nas 12 semanas anteriores à entrada no estudo foi permitida.
• Alergia/sensibilidade conhecida ou qualquer hipersensibilidade aos componentes do(s) medicamento(s) do estudo ou sua formulação
• Consumo médio diário de três ou mais bebidas alcoólicas por 4 semanas antes da entrada no estudo ou intenção de consumir uma média de duas ou mais bebidas alcoólicas por dia durante o estudo. NOTA: Uma bebida contendo álcool é definida como 12 onças de cerveja, 4 onças de vinho ou 1 onça de destilados.
• Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo
• Alterações na medicação hipolipemiante ou anti-hipertensiva dentro de 90 dias antes da entrada no estudo ou necessidade esperada de modificar esses medicamentos durante o estudo. NOTA: A medicação hipolipemiante inclui: estatinas, fibratos, niacina (dose maior ou igual a 250 mg por dia) e ácidos graxos de óleo de peixe/ômega 3 (dose maior que 1000 mg de óleos marinhos por dia).
• Vacinação (por exemplo, influenza, polissacarídeo pneumocócico) dentro de 14 dias antes da entrada no estudo
• Necessidade antecipada de receber vacinação (por exemplo, influenza, polissacarídeo pneumocócico) dentro de 1 semana antes da Semana 4, 12, 24 ou 36 visitas do estudo
• Excesso de fluidos extracompartimentais, incluindo ascite, fluido pericárdico e derrames pleurais que, na opinião dos investigadores do estudo, resultariam em dificuldade no monitoramento da dose de MTX
• Uso de medicamentos que alteram o metabolismo do ácido fólico, como trimetoprima/sulfametoxazol, ou reduzem a excreção tubular, como probenecida, 14 dias antes da entrada no estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva Classe IV da New York Heart Association
• Diabetes mellitus com HbA1C superior a 8,0% nos últimos 90 dias antes da entrada no estudo