Безопасность и эффективность низких доз метотрексата для уменьшения воспаления у ВИЧ-инфицированных взрослых, принимающих АРВ-препараты

Критерии включения:

• Инфекция ВИЧ-1, подтвержденная любым лицензированным экспресс-тестом на ВИЧ или иммуноферментным тестом на ВИЧ или набором для иммунохемилюминесцентного анализа (E/CIA) в любое время до включения в исследование и подтвержденная лицензированным вестерн-блоттингом или вторым тестом на антитела методом, отличным от начальный быстрый ВИЧ и/или E/CIA, или по антигену ВИЧ-1, вирусной нагрузке РНК ВИЧ-1 в плазме.
• Должен был находиться на непрерывной АРТ в течение более или равного 24 неделям до включения в исследование. Это было определено как непрерывная активная терапия в течение 24-недельного периода до включения в исследование без прерывания лечения более чем на 7 дней подряд и общей продолжительностью перерыва в лечении не более 14 дней в течение 90 дней до включения в исследование.
• Количество Т-клеток CD4, превышающее или равное 400 клеток/мм^3, полученное в течение 60 дней до включения в исследование любой лабораторией США, имеющей сертификат Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) или его эквивалент
• Уровень РНК ВИЧ-1 ниже предела количественного определения с использованием одобренного FDA анализа не менее чем за 24 недели до включения в исследование и подтвержден в течение 60 дней до включения в исследование. Анализ, используемый для определения приемлемости, может быть выполнен любой лабораторией США, имеющей сертификат CLIA или его эквивалент. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются единичные определения, которые находятся между пределом количественного определения анализа и 200 копий/мл, если предшествующие и последующие определения ниже уровня количественного определения.

• Следующие лабораторные показатели, полученные в течение 60 дней до включения в исследование любой лабораторией США, имеющей сертификат CLIA или его эквивалент:

  1. Глюкоза натощак менее 180 мг/дл
  2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) [сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT)] менее чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН)
  3. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) [сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)] менее чем в 2 раза превышает ВГН
  4. Расчетный клиренс креатинина (CrCl) больше или равен 50 мл/мин по Кокрофту-Голту. ПРИМЕЧАНИЕ. Кандидаты, которые принимали тенофовира дизопроксилфумарат (TDF) в рамках схемы АРТ, должны иметь расчетный CrCl больше или равный 60 мл/мин.
  5. Лейкоциты (WBC) более 3000/мм^3
  6. Гемоглобин выше 12,0 г/дл
  7. Тромбоциты более 150 000/мм^3

• Женщины-кандидаты в постменопаузе (т. е. не способные к деторождению) были определены как имеющие либо:

  1. Соответствующая медицинская документация о предшествующей гистерэктомии и/или полной двусторонней овариэктомии (т. е. хирургическом удалении яичников, приведшем к «хирургической менопаузе» и произошедшем в возрасте, в котором была выполнена процедура), ИЛИ
  2. Постоянное прекращение ранее имевших место менструаций в результате недостаточности функции яичников с подтверждением гормонального дефицита сертифицированным поставщиком медицинских услуг (например, «спонтанный климакс»).
• Кандидаты-мужчины должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (т. е. активных попытках оплодотворения, донорстве спермы). В случае участия в сексуальной активности, которая может привести к беременности, участник-мужчина должен дать согласие на использование ДВУХ надежных форм контрацепции одновременно во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после терапии.
• Кандидаты, не обладающие репродуктивным потенциалом (определяемые как женщины, находящиеся в постменопаузе не менее 24 месяцев подряд, или мужчины, перенесшие вазэктомию), имели право на участие в исследовании без необходимости использования противозачаточных средств.
• Умеренный или высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний определяется как:

A) Документально подтвержденное ССЗ, оцененное по соответствию как минимум 1 из 3 критериев ниже:

1. Ишемическая болезнь сердца (ИБС): предшествующий инфаркт миокарда (ИМ) из-за атеросклероза, аортокоронарного шунтирования, чрескожного коронарного вмешательства или ангиографической ИБС со стенозом диаметра просвета по крайней мере одной коронарной артерии не менее 50%.
2. Цереброваскулярное заболевание: предшествующий ишемический инсульт каротидного генеза, каротидная эндартерэктомия или стентирование или ангиографический стеноз сонной артерии не менее 50%.
3. Заболевания периферических артерий: предшествующая операция на артериях нижних конечностей или процедура чрескожной реваскуляризации или ангиографический стеноз артерий нижних конечностей не менее 50%.

ИЛИ

B) Контролируемый сахарный диабет II типа (HbA1C меньше или равен 8,0% в течение последних 90 дней до включения в исследование, независимо от приема лекарств)

ИЛИ

C) Любой из следующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний ниже:

1. Текущее курение: самоотчет о выкуривании не менее половины пачки сигарет в день в среднем за последний месяц.
2. Гипертензия (АГ): два последовательных измерения артериального давления (АД) с систолическим значением более 140 мм рт.ст. или диастолическим значением более 90 мм рт.ст.; или на антигипертензивных препаратах.
3. Дислипидемия: определяется как уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПВП) выше 160 мг/дл или уровень холестерина ЛПВП ниже или равен 40 мг/дл, независимо от приема лекарств.
4. Высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) выше или равен 2 мг/л при скрининге

Способность и готовность кандидата дать информированное согласие

• Завершение оценки вазодилатации, опосредованной потоком (FMD). ПРИМЕЧАНИЕ. FMD должен быть выполнен на месте и подтвержден как приемлемый основной лабораторией Программы исследований атеросклероза Университета Висконсина (UW AIRP) до начала исследования. Если FMD считается неприемлемым, перед регистрацией необходимо выполнить повторное сканирование.
• Соответствующая документация из медицинской документации о предварительном получении пневмококковой вакцины (как 13-валентной конъюгантной вакциной [PCV13], так и 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной [PPV23]) в течение последних 5 лет. Если документация недоступна, серии вакцин против ПКВ13 и ППВ23 (вакцина против ПКВ13, а затем вакцина против ППВ23 не менее чем через 8 недель) должны быть завершены более чем за 14 дней до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Острое или серьезное заболевание, требующее системного лечения и/или госпитализации в течение 60 дней до включения в исследование. ПРИМЕЧАНИЕ. Лечение должно быть завершено не менее чем за 60 дней до включения в исследование для соответствия требованиям.
• Документация о любых признаках СПИДа CDC категории C или орофарингеальном кандидозе (молочнице) в течение 90 дней до включения в исследование.
• Получение антибактериальной терапии в течение 30 дней до включения в исследование
• Латентная туберкулезная (ТБ) инфекция (определяемая как положительный результат очищенного белкового производного [PPD] больше или равный 5 мм, положительный результат анализа высвобождения гамма-интерферона или положительный тест Т-точки в любое время в прошлом) или признаки латентного ТБ на скрининговом рентгеновском снимке грудной клетки, который не был полностью пролечен или лечился в течение последних 6 месяцев до включения в исследование
• Заболевание ТБ, требующее лечения в течение 48 недель до включения в исследование
• Опасная для жизни грибковая инфекция, требующая лечения, по мнению исследователя, в течение 48 недель до включения в исследование.
• Вирусная инфекция Herpes zoster, требующая лечения в течение 90 дней до включения в исследование
• Перенесенная или текущая активная инфекция гепатита В, определяемая как положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или положительная ДНК вируса гепатита В (HBV) у кандидатов с изолированным положительным тестом на ядерные антитела к гепатиту В (HBcAb), определяемая как отрицательный результат на HBsAg, отрицательный гепатит Поверхностное антитело B (HBsAb) и положительный результат HBcAb в течение 24 недель до включения в исследование. ПРИМЕЧАНИЕ. К участию в исследовании допускались кандидаты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В, но с отрицательным результатом на ДНК ВГВ.
• Хроническая инфекция гепатита С, определяемая как положительный результат на антитела к гепатиту С и положительный результат на РНК гепатита С в любое время до включения в исследование. ПРИМЕЧАНИЕ. К участию в исследовании допускаются кандидаты с положительным результатом на антитела к гепатиту С, но с отрицательной РНК вируса гепатита С (ВГС). Кандидаты, которые лечились от гепатита С, должны быть отрицательными по РНК ВГС в течение как минимум 24 недель после завершения терапии, чтобы иметь право на участие в исследовании.
• Ранее диагностированный синдром миелодисплазии
• Лимфопролиферативное заболевание, пролеченное менее или равно 5 годам до включения в исследование
• Клинически значимое заболевание легких на скрининговом рентгенограмме грудной клетки, которое, по мнению исследователя, подвергает кандидата повышенному риску легочной токсичности (например, легочный фиброз, интерстициальное заболевание легких или легочное лимфопролиферативное заболевание в анамнезе)
• Использование иммуномодуляторов (например, интерлейкинов, интерферонов, циклоспорина), вакцины против ВИЧ, системной цитотоксической химиотерапии или экспериментальной терапии в течение 30 дней до включения в исследование
• Изменение схемы АРТ за 12 недель до включения в исследование или предполагаемая модификация АРТ во время исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускалось изменение доз АРТ в течение 12 недель до включения в исследование. Кроме того, изменение состава (например, со стандартного состава на комбинацию с фиксированной дозой) разрешалось в течение 12 недель до включения в исследование. Замена одного препарата внутри класса (например, переход с невирапина на эфавиренз или с атазанавира на дарунавир) разрешена в течение 12 недель до включения в исследование, за исключением перехода с любого другого нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) на абакавир. Никакие другие изменения в АРВТ за 12 недель до включения в исследование не допускались.
• Известная аллергия / чувствительность или любая гиперчувствительность к компонентам исследуемого препарата (препаратов) или их состава.
• Среднее ежедневное потребление трех или более алкогольных напитков в течение 4 недель до начала исследования или намерение употреблять в среднем два или более алкогольных напитка в день во время исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Алкогольный напиток определяется как 12 унций пива, 4 унции вина или 1 унция спиртных напитков.
• Активное употребление наркотиков или алкоголя или зависимость, которые, по мнению исследователя, могут помешать выполнению требований исследования.
• Изменения в гиполипидемических или антигипертензивных препаратах в течение 90 дней до включения в исследование или ожидаемая необходимость изменения этих препаратов во время исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Гиполипидемические препараты включают: статины, фибраты, никотиновую кислоту (доза больше или равна 250 мг в день) и рыбий жир/жирные кислоты омега-3 (доза морского жира более 1000 мг в день).
• Вакцинация (например, против гриппа, пневмококкового полисахарида) в течение 14 дней до включения в исследование
• Предполагаемая потребность в вакцинации (например, против гриппа, пневмококкового полисахарида) в течение 1 недели до 4, 12, 24 или 36 недель исследования
• Избыток экстракомпартментальной жидкости, включая асцит, перикардиальную жидкость и плевральный выпот, которые, по мнению исследователей, могут затруднить мониторинг дозы метотрексата.
• Использование препаратов, изменяющих метаболизм фолиевой кислоты, таких как триметоприм/сульфаметоксазол, или снижающих канальцевую экскрецию, таких как пробенецид, в течение 14 дней до включения в исследование.
• Застойная сердечная недостаточность класса IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
• Сахарный диабет с HbA1C выше 8,0% в течение последних 90 дней до включения в исследование.