Säkerhet och effektivitet av lågdosmetotrexat för att minska inflammation hos HIV-infekterade vuxna på ARV-mediciner

Inklusionskriterier:

• HIV-1-infektion, dokumenterad med något licensierat snabbt HIV-test eller HIV-enzym eller kemiluminescensimmunoassay (E/CIA) testkit när som helst före studiestart och bekräftad av en licensierad Western blot eller ett andra antikroppstest med en annan metod än initial snabb HIV och/eller E/CIA, eller av HIV-1-antigen, plasma HIV-1 RNA viral belastning.
• Var tvungen att vara på kontinuerlig ART i mer än eller lika med 24 veckor före studiestart. Detta definierades som kontinuerlig aktiv terapi under 24-veckorsperioden före studiestart utan behandlingsavbrott längre än 7 dagar i följd och en total varaktighet från behandling på högst 14 dagar under de 90 dagarna före studiestart.
• CD4 T-cellantal större än eller lika med 400 celler/mm^3 erhållet inom 60 dagar före studiestart av något amerikanskt laboratorium som har en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifiering eller motsvarande
• HIV-1 RNA-nivån under gränsen för kvantifiering med en FDA-godkänd analys i minst 24 veckor före studiestart och bekräftad inom 60 dagar före studiestart. Analysen som används för kvalificering kan utföras av vilket amerikanskt laboratorium som helst som hade en CLIA-certifiering eller motsvarande. OBS: Enstaka bestämningar som ligger mellan analyskvantifieringsgränsen och 200 kopior/ml var tillåtna så länge som de föregående och efterföljande bestämningarna ligger under kvantifieringsnivån.

• Följande laboratorievärden erhållna inom 60 dagar före studiestart av något amerikanskt laboratorium som har en CLIA-certifiering eller motsvarande:

  1. Fasteglukos mindre än 180 mg/dL
  2. Alaninaminotransferas (ALT) [serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT)] mindre än 2 gånger den övre normalgränsen (ULN)
  3. Aspartataminotransferas (AST) [serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT)] mindre än 2 gånger ULN
  4. Uppskattad kreatininclearance (CrCl) större än eller lika med 50 ml/min av Cockcroft-Gault. OBS: Kandidater som tog tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) som en del av sin ART-kur bör ha en uppskattad CrCl som är större än eller lika med 60 ml/min.
  5. Vita blodkroppar (WBC) större än 3 000/mm^3
  6. Hemoglobin högre än 12,0 g/dL
  7. Blodplättar större än 150 000/mm^3

• Kvinnliga kandidater som var postmenopausala (d.v.s. av icke-fertil ålder) definierades som att ha antingen:

  1. Lämplig medicinsk dokumentation av tidigare hysterektomi och/eller fullständig bilateral ooforektomi (d.v.s. kirurgiskt avlägsnande av äggstockarna, vilket resulterar i "kirurgisk klimakteriet" och inträffade vid den ålder då ingreppet utfördes), ELLER
  2. Permanent upphörande av tidigare förekommande menstruationer till följd av ovariesvikt med dokumentation av hormonbrist av en certifierad vårdgivare (d.v.s. "spontan klimakteriet").
• Manliga kandidater måste gå med på att inte delta i en befruktningsprocess (dvs aktivt försök att impregnera, spermiedonation). Om deltagaren deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, måste den manliga deltagaren samtycka till att använda TVÅ pålitliga former av preventivmedel samtidigt under studien och i minst 3 månader efter behandlingen.
• Kandidater som inte hade reproduktionspotential (definierade som kvinnor som har varit postmenopausala i minst 24 månader i följd eller män som har dokumenterat vasektomi) var berättigade till studien utan att behöva använda preventivmedel.
• Måttlig eller hög CVD-risk definieras som:

A) Dokumenterad CVD bedömd genom att uppfylla minst 1 av 3 kriterier nedan:

1. Kranskärlssjukdom (CAD): tidigare hjärtinfarkt (MI) på grund av ateroskleros, kranskärlsbypasskirurgi, perkutan kranskärlsintervention eller angiografisk CAD med stenos i luminal diameter på minst en kransartär på minst 50 %.
2. Cerebrovaskulär sjukdom: tidigare ischemisk stroke av karotisursprung, karotisendarterektomi eller stentning, eller angiografisk carotisstenos på minst 50 %.
3. Perifer arteriell sjukdom: tidigare arteriell kirurgi i nedre extremiteter eller perkutan revaskulariseringsprocedur, eller angiografisk arteriell stenos i nedre extremiteter på minst 50 %.

ELLER

B) Kontrollerad typ II diabetes mellitus (HbA1C mindre än eller lika med 8,0 % under de senaste 90 dagarna före studiestart, oavsett användning av mediciner)

ELLER

C) Någon av följande CVD-riskfaktorer nedan:

1. Aktuell rökning: självrapport om att ha rökt minst ett halvt paket cigaretter om dagen i genomsnitt under den senaste månaden.
2. Hypertoni (HTN): två på varandra följande blodtrycksmätningar (BP) med antingen systoliskt mer än 140 mm Hg eller diastoliskt högre än 90 mm Hg; eller på antihypertensiva mediciner.
3. Dyslipidemi: definieras som icke-högdensitetslipoprotein (HDL)-C större än 160 mg/dL eller HDL-C mindre än eller lika med 40 mg/dL, oavsett medicinanvändning.
4. Högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP) större än eller lika med 2 mg/L vid screening

Kandidatens förmåga och vilja att ge informerat samtycke

• Slutförande av Flow-mediated Vasodilation (FMD) bedömningar. OBS: MKS måste utföras på platsen och bekräftas som acceptabelt av University of Wisconsin Ateroskleros Imaging Research Program (UW AIRP) kärnlabb innan studiestart. Om mul- och klövsjukan bedöms som oacceptabel måste en upprepad skanning utföras före registreringen.
• Lämplig dokumentation från journal över tidigare mottagande av pneumokockvaccination (med både 13-valent konjugantvaccin [PCV13] och 23-valent pneumokockpolysackaridvaccin [PPV23]) under de senaste 5 åren. Om ingen dokumentation finns tillgänglig bör PCV13- och PPV23-serierna (PCV13-vaccin följt av PPV23-vaccin minst 8 veckor senare) fyllas i mer än 14 dagar innan studiestart.

Exklusions kriterier:

• Akut eller allvarlig sjukdom som kräver systemisk behandling och/eller sjukhusvistelse inom 60 dagar före studiestart. OBS: Behandlingen bör ha avslutats minst 60 dagar före studiestart för behörighet.
• Dokumentation av alla CDC kategori C AIDS-indikatortillstånd eller orofaryngeal candidiasis (trast) inom 90 dagar före studiestart
• Mottagande av antibiotikabehandling inom 30 dagar före studiestart
• Latent tuberkulosinfektion (TB) (definierad som ett positivt renat proteinderivat [PPD] större än eller lika med 5 mm, positiv interferon-gamma-frisättningsanalys eller positivt T-punktstest vid något tillfälle tidigare) eller bevis på latent TB på screening lungröntgen som inte hade behandlats fullständigt eller behandlats under de senaste 6 månaderna före studiestart
• TB-sjukdom som krävde behandling inom 48 veckor före studiestart
• Livshotande svampinfektion som kräver behandling, enligt platsundersökarens uppfattning, inom 48 veckor före studiestart
• Herpes-zoster-virusinfektion som krävde behandling inom 90 dagar före studiestart
• En historia av eller aktuell, aktiv hepatit B-infektion definierad som positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) test eller positivt hepatit B virus (HBV) DNA hos kandidater med isolerad hepatit B kärnantikropp (HBcAb) positivitet, definierad som negativ HBsAg, negativ hepatit B ytantikropp (HBsAb) och positiv HBcAb inom 24 veckor före studiestart. OBS: Kandidater som var positiva för hepatit B-ytantigen men som var HBV-DNA-negativa tilläts i studien.
• Kronisk hepatit C-infektion definierad som en positiv hepatit C-antikropp och positivt hepatit C-RNA när som helst innan studiestart. OBS: Kandidater som var positiva för hepatit C-antikropp men som var RNA-negativa för hepatit C-virus (HCV) är tillåtna i studien. Kandidater som har behandlats för hepatit C bör vara HCV RNA-negativa i minst 24 veckor efter avslutad behandling för att vara berättigade till studien.
• Tidigare diagnostiserat myelodysplasisyndrom
• Behandlad lymfoproliferativ sjukdom mindre än eller lika med 5 år före studiestart
• Kliniskt signifikant lungsjukdom på screening lungröntgen som, enligt platsutredarens åsikt, utsätter kandidaten för ökad risk för lungtoxicitet (t.ex. historia av lungfibros, interstitiell lungsjukdom eller pulmonell lymfoproliferativ sjukdom)
• Användning av immunmodulatorer (t.ex. interleukiner, interferoner, ciklosporin), HIV-vaccin, systemisk cytotoxisk kemoterapi eller undersökningsterapi inom 30 dagar före studiestart
• Ändring av ART-kuren under de 12 veckorna före studiestart eller avsedd modifiering av ART under studien. OBS: Ändringar av ART-doser under de 12 veckorna före studiestart var tillåtna. Dessutom tillåts förändringen i formulering (t.ex. från standardformulering till kombination med fast dos) inom 12 veckor före studiestart. En substitution inom klass enstaka läkemedel (t.ex. byte från nevirapin till efavirenz eller från atazanavir till darunavir) är tillåten inom 12 veckor före studiestart, med undantag för ett byte från någon annan nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI) till abakavir. Inga andra förändringar i ART under de 12 veckorna före studiestart var tillåtna.
• Känd allergi/känslighet eller överkänslighet mot komponenter i studieläkemedlet eller deras formulering
• Genomsnittlig daglig konsumtion av tre eller fler alkoholhaltiga drycker under 4 veckor före studiestart eller avsikt att konsumera i genomsnitt två eller fler alkoholhaltiga drycker om dagen under studien. OBS: En alkoholhaltig dryck definieras som 12 uns öl, 4 uns vin eller 1 uns sprit.
• Aktivt drog- eller alkoholbruk eller beroende som, enligt platsutredarens åsikt, skulle störa efterlevnaden av studiekraven
• Förändringar i lipidsänkande eller antihypertensiv medicin inom 90 dagar före studiestart eller förväntat behov av att modifiera dessa mediciner under studien. OBS: Lipidsänkande medicin inkluderar: statiner, fibrater, niacin (dos större än eller lika med 250 mg dagligen) och fiskolja/omega 3-fettsyror (dos större än 1000 mg marina oljor dagligen).
• Vaccination (t.ex. influensa, pneumokockpolysackarid) inom 14 dagar före studiestart
• Förväntat behov av att få vaccination (t.ex. influensa, pneumokockpolysackarid) inom 1 vecka före vecka 4, 12, 24 eller 36 studiebesök
• Överskott av extrakompartmentala vätskor inklusive ascites, perikardvätska och pleurautgjutningar som, enligt studiens utredare, skulle resultera i svårigheter att övervaka dosen av MTX
• Användning av läkemedel som förändrar folsyrametabolismen såsom trimetoprim/sulfametoxazol eller minskar tubulär utsöndring såsom probenecid inom 14 dagar före studiestart
• New York Heart Association Klass IV kronisk hjärtsvikt
• Diabetes mellitus med HbA1C större än 8,0 % under de senaste 90 dagarna före studiestart