真性红细胞增多症中聚乙二醇化干扰素 Alpha-2b 与羟基脲的对比 (PROUD-PV)
2016年11月24日 更新者：AOP Orphan Pharmaceuticals AG
一项随机、开放标签、多中心、受控、平行臂的 III 期研究，评估 AOP2014 与羟基脲对真性红细胞增多症患者的疗效和安全性
III 期研究比较新型单聚乙二醇化干扰素 α 2b AOP2014 与羟基脲（该疾病的当前许可疗法）的疗效和安全性。
真性红细胞增多症患者治疗一年。
目的是证明 AOP2014 与 HU 在疾病反应率方面的非劣效性，无论是 HU 初治患者还是目前接受治疗的诊断为真性红细胞增多症的患者。
响应被测量为关键实验室参数的归一化以及归一化的脾脏大小。
研究概览
详细说明
羟基脲是一种既定的一线治疗选择，目前已在多个欧洲国家批准用于需要细胞减灭治疗的真性红细胞增多症 (PV) 患者（Barbui 等人，2011 年）。 临床试验表明，与静脉切开术相比，HU 是预防 PV 血栓形成的有效药物（Michiels 等人，1999）。
HU 长期治疗的主要问题是其潜在的致白血病性：基于作用机制，HU 可能会加速 DNA 突变的积累并增加白血病转化的风险（Dingli 等 Tefferi，2006）。 然而，目前没有明确的临床数据来证实 PV 患者 HU 的白血病发生性（Tefferi，2012）。
尽管 IFN-alpha 已在 1980 年代显示出其在 PV 中的活性，但由于该适应症尚待批准，它在欧洲仍被视为一种实验性治疗（Barbui 等人，2011 年）。 它在 PV 患者中诱导主要或完全分子缓解，同时降低血栓形成和出血的风险 - 这是该适应症发病率的主要决定因素（Hasselbalch，2011）。 然而，只有低剂量是可以耐受的，长期使用的显着不良反应可能会限制其用途。
尽管缺乏基于精心设计的随机对照临床研究的证据，聚乙二醇干扰素的耐受性更好，并且是 PV 患者的首选治疗方法（Kiladjian 等人，2008 年）。
AOP2014 是下一代聚乙二醇化干扰素 (Peg-P-IFN-alpha-2b)，在 N 末端添加了脯氨酸。
与所有干扰素一样，AOP2014 可抑制引起 PV 的恶性克隆，因此预计可能会延迟 PV 的发作或避免 PV 的长期后遗症。 此外，应减少静脉切开术的频率。 与传统 IFN 相比，peg-P-IFN-alpha-2b 可能对降低脱落率产生积极影响。 预计 AOP2014 的管理频率降低将有助于提高合规率。
在 PV 患者的 I/II 期研究中评估了 AOP2014 的最大耐受剂量以及安全性、有效性和药代动力学。 在 24 名可评估患者进入 I 期剂量发现部分后，MTD 被定义为每两周给药 540 µg 的水平。 招募了另外 27 名患者以进一步研究 PV 的药物疗效和安全性。 AOP2014 的疗效结果令人鼓舞。 到第 18 次就诊时，53.0% 的患者已达到完全缓解（12 名可评估患者）。 不良事件是可控的，很少需要停止治疗。
AOP2014 显示具有延长的血浆半衰期，同时 AUC 增加。 这有望增强 peg-IFN-alpha-2b 的治疗窗口。
I 型干扰素 α 的安全性被认为在近 20 年的临床经验后得到了很好的表征。 由于剂量被仔细滴定到最佳有效剂量，因此预计不会给患者带来额外风险。 HU，研究中的 IMP 比较器，是 PV 的标准参考治疗。
这项 III 期研究旨在首次比较 HU 与聚乙二醇脯氨酸干扰素 α-2b (AOP2014) 在 PV 患者中的疗效和安全性。 将评估两个人群：HU naïve 患者和目前接受 HU 治疗或预治疗少于 3 年且对 HU 治疗无反应的患者（根据本协议中的标准）。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
257
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Cherkasy、乌克兰
- Cherkasy Regional Oncology Center, Regional Treatment and Diagnostics Hematology Center
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Dnipropetrovsk、乌克兰
- Dnipropetrovsk City Multispecialty Clinical Hospital #4
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Kiev、乌克兰
- National Research Center for Radiation Medicine, Institute of Clinical Radiology
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Lviv、乌克兰
- Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine
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Zhytomyr、乌克兰
- O.F. Herbachevskyi Regional Clinical Hospital
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Petrozavodsk、俄罗斯联邦
- Baranov Republican Hospital
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Samara、俄罗斯联邦
- Samara Kalinin Regional Clinical Hospital
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St. Petersburg、俄罗斯联邦
- First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
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Syktyvkar、俄罗斯联邦
- Komi Republican Oncology Center
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Tula、俄罗斯联邦
- Tula Regional Clinical Hospital
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Yaroslavl、俄罗斯联邦
- Yaroslavl Regional Clinical Hospital
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Plovdiv、保加利亚
- University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveti Georgi"
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Sofia、保加利亚
- Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases
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Varna、保加利亚
- Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveta Marina"
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Vratsa、保加利亚
- Multiprofile Hospital for Active Treatment - Hristo Botev, Vratsa, First Department of Internal Medicine
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Budapest、匈牙利
- St Istvan and St Laszlo Hospital of Budapest
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Debrecen、匈牙利
- University of Debrecen
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Gyula、匈牙利
- Bekes County Pandy Kalman Hospital, 1st Department of Medicine, Hematology
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Kaposvar、匈牙利
- Kaposi Mór County Teaching Hospital
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Szeged、匈牙利
- University of Szeged, Albert Szent-Gyorgyi Clinical Center, Koranyi fasor 6
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Graz、奥地利
- LKH Graz
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Innsbruck、奥地利
- University Hospital Innsbruck
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Linz、奥地利
- Elisabethinen Hospital Linz
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Salzburg、奥地利
- Salzburg Regional Hospital
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Vienna、奥地利
- Medical University Vienna
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Vienna、奥地利
- Hanusch Hospital
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Wels、奥地利
- Hospital Wels-Grieskirchen
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Aachen、德国
- Aachen University Hospital, Medical Clinic IV
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Bonn、德国
- University Hospital Bonn, Center for Internal Medicine, Medical Clinic and Outpatient Clinic III
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Dresden、德国
- University Hospital Carl Gustav Carus, Medical Clinic and Polyclinic I
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Florence、意大利
- Careggi University Hospital
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Pavia、意大利
- Foundation IRCCS Policlinico San Matteo
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Brno、捷克共和国
- University Hospital Brno
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Hradec Kralove、捷克共和国
- University Hospital Hradec Kralove
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Prague、捷克共和国
- Institute of Hematology and Blood Transfusion
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Prague、捷克共和国
- University Hospital Kralovske Vinohrady
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Prague、捷克共和国
- University Hospital Motol
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Banska Bystrica、斯洛伐克
- University Hospital with Outpatient Clinic F.D. Roosevelt
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Bratislava、斯洛伐克
- Saint Cyril and Metod University Hospital Bratislava
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Brussels、比利时
- Centre du Cancer et D'hematologie
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Edegem、比利时
- UZA, Antwerp University Hospital
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Leuven、比利时
- UZ Leuven
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Liège、比利时
- Haematolgy, University of Liège
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Marseilles、法国
- Institute Paoli-Calmettes
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Paris、法国
- Hospital Saint-Louis
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Poitiers、法国
- Clinical Research Center CIC
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Katowice、波兰
- Andrzej Mielecki Independent Public Clinical Hospital of Medical University of Silesia in Katowice
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Krakow、波兰
- University Hospital in Cracow
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Lublin、波兰
- Independent Public Teaching Hospital No.1 in Lublin
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Rzeszow、波兰
- Fryderyk Chopin Provincial Specialized Hospital
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Torun、波兰
- Nicolaus Copernicus Municipal Specialist Hospital
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Warsaw、波兰
- Institute of Hematology and Transfusion Medicine
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Brasov、罗马尼亚
- Emergency Clinical County Hospital Brasov
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Bucharest、罗马尼亚
- Bucharest University Emergency Hospital
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Bucharest、罗马尼亚
- Coltea Clinical Hospital
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Cluj-Napoca、罗马尼亚
- "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Institute of Oncology
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Barcelona、西班牙
- Hospital Del Mar
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 18岁或以上
- 根据 WHO 2008 年标准（Barbui 等人，2011 年）诊断真性红细胞增多症，其中强制存在 JAK2V617F 突变作为主要疾病标准。
对于先前未接受过细胞减灭治疗的患者 - 有文件证明需要细胞减灭治疗
- 白细胞增多（一周内两次测量 WBC>10G/L）
对于目前正在接受 HU 治疗或既往接受过 HU 治疗的患者，满足以下所有标准：
- 是无反应者（由主要终点的反应标准定义）
- 总 HU 治疗时间短于三年
- 没有根据修改后的 Barosi 等人，2009 年标准定义的有记录的耐药性或不耐受性
- 医院焦虑和抑郁量表 (HADS) 在两个分量表上的得分均为 0-7
- 一个或两个分量表的 HADS 得分为 8-10 分的患者可能符合精神病学评估的条件，该评估排除了在使用干扰素 α 进行潜在治疗的情况下观察到的症状的临床意义
- 签署书面知情同意书
排除标准：
- 除了 HU 少于 3 年外，任何针对 PV 先前研究的系统性细胞减灭术（参见各自的纳入标准）
- 对任何 IMP（聚乙二醇干扰素或羟基脲）或其赋形剂的任何禁忌症
- 全身暴露于非聚乙二醇化或聚乙二醇化干扰素α
- 筛选时或病史中记录的自身免疫性疾病
- 筛选时临床相关的肺部浸润、肺炎和肺炎
- 全身感染，例如 筛查时乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV
- 腹部区域已知的 PV 相关血栓栓塞并发症（例如 门静脉血栓形成、布-加综合征）和/或病史中的脾切除术
- 研究药物首次给药前不到 6 周的任何研究药物，或未从先前给予任何研究药物的影响中恢复
- 需要抗抑郁药治疗的抑郁症病史或存在
- 一个或两个分量表的 HADS 得分等于或高于 11
- 筛选时的任何自杀风险或之前的自杀未遂
- 任何可能影响研究参与的重大疾病或异常
- 怀孕和哺乳期有生育能力的女性和未采取有效避孕措施的男性
- 过去一年内滥用活性物质或酒精的历史
- 严重视网膜病变的证据（例如 巨细胞病毒性视网膜炎、黄斑变性）或临床相关的眼科疾病（由于糖尿病或高血压）
- 甲状腺功能障碍未得到充分控制
- 筛选时 TgAb 和/或 TPOAb 检测呈阳性的患者
- 主要器官移植史
- 不受控制的严重癫痫病史
- 筛查时的白细胞减少症
- 筛选时的血小板减少症
- 过去 3 年内的恶性疾病史，包括实体瘤和血液系统恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌以及已完全切除并被认为已治愈的宫颈原位癌除外）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：羟基脲
羟基脲胶囊（每粒 500 毫克）。
每日摄入剂量从 500 mg Q2D 到 3000 mg QD
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每日口服氢脲胶囊
其他名称：
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实验性的：Peg-P-IFN-alpha-2b (AOP2014)
Peg-P-IFN-alpha-2b 50mcg 至最大 500mcg，每隔一周皮下注射一次
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聚乙二醇干扰素 α 2b 皮下注射 Q2W
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疾病反应率
大体时间：第 12 个月
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疾病反应率定义为没有采血的血细胞比容 <45%（自上次采血后至少 3 个月）、血小板 <400 G/L、白细胞 <10 G/L 和正常脾脏大小
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第 12 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疾病反应
大体时间：在第 3、6 和 9 个月
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在第 3、6 和 9 个月
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JAK2 等位基因负荷变化
大体时间：在第 6 个月和第 12 个月
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在第 6 个月和第 12 个月
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响应时间
大体时间：从纳入到第一反应确认
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将在12个月的学习期间进行测量
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从纳入到第一反应确认
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反应持续时间
大体时间：在12个月的学习期间
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从第一个记录在案的研究回应
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在12个月的学习期间
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放血次数
大体时间：从纳入到第 12 个月
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从纳入到第 12 个月
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血液参数
大体时间：从纳入到第 12 个月
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双周刊
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从纳入到第 12 个月
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脾脏大小
大体时间：在第 3、6、9 和 12 个月
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集中（盲法评估）和本地
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在第 3、6、9 和 12 个月
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疾病相关症状
大体时间：从纳入到第 12 个月
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双周刊
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从纳入到第 12 个月
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不良事件
大体时间：从纳入到第 12 个月
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双周刊
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从纳入到第 12 个月
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特别关注的特定方案不良事件
大体时间：从纳入到第 12 个月
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双周刊
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从纳入到第 12 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Heinz Gisslinger, MD、Medical University of Vienna
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2013年9月1日
初级完成 (实际的)
2016年7月1日
研究完成 (实际的)
2016年7月1日
研究注册日期
首次提交
2013年9月6日
首先提交符合 QC 标准的
2013年9月20日
首次发布 (估计)
2013年9月25日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2016年11月28日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年11月24日
最后验证
2016年11月1日
更多信息
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