Interferon alfa-2b peguilado versus hidroxiureia na policitemia vera (PROUD-PV)
Um Estudo Randomizado, Aberto, Multicêntrico, Controlado, de Braço Paralelo, Fase III Avaliando a Eficácia e Segurança de AOP2014 vs. Hidroxiureia em Pacientes com Policitemia Vera
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A hidroxiureia é uma opção de tratamento de primeira linha estabelecida atualmente aprovada em vários países europeus para pacientes com policitemia vera (PV) que requerem terapia citorredutora (Barbui et al, 2011). Os ensaios clínicos demonstraram que a HU é um medicamento eficaz na prevenção da trombose na PV em comparação com a flebotomia (Michiels et al, 1999).
A principal preocupação de um tratamento de longo prazo com HU é sua potencial leucemogenicidade: com base no mecanismo de ação, HU pode potencialmente acelerar o acúmulo de mutações no DNA e aumentar o risco de transformação leucêmica (Dingli et Tefferi, 2006). No entanto, atualmente não há dados clínicos claros para confirmar a leucemogenicidade da HU em pacientes com PV (Tefferi, 2012).
Embora o IFN-alfa tenha mostrado sua atividade na PV na década de 1980, ainda é considerado um tratamento experimental na Europa devido à aprovação pendente nesta indicação (Barbui et al, 2011). Induz remissões moleculares maiores ou completas em pacientes com PV acompanhadas por uma redução no risco de trombose e sangramento - os principais determinantes de morbidade nesta indicação (Hasselbalch, 2011). No entanto, apenas doses baixas são toleradas e efeitos adversos significativos do uso a longo prazo podem limitar sua utilidade.
Os interferons peguilados são mais bem tolerados e são as opções preferidas de tratamento em pacientes com PV (Kiladjian et al, 2008), apesar da falta de evidências baseadas em estudos clínicos randomizados controlados bem desenhados.
AOP2014 é um interferon peguilado de próxima geração (Peg-P-IFN-alfa-2b), com a adição de prolina na extremidade N-terminal.
AOP2014, como todo interferon, suprime o clone maligno que causa PV e, subsequentemente, espera-se que adie o início ou evite sequelas de PV a longo prazo. Além disso, deve-se conseguir uma redução na frequência de flebotomias. O peg-P-IFN-alfa-2b pode potencialmente ter um impacto positivo na redução da taxa de abandono em comparação com os IFNs convencionais. Espera-se que a frequência reduzida de administração do AOP2014 contribua para maiores taxas de adesão.
A dose máxima tolerada, bem como a segurança, eficácia e farmacocinética do AOP2014 foram avaliadas em um estudo de fase I/II em pacientes com PV. Após 24 pacientes avaliáveis terem entrado na parte de determinação da dose da Fase I, o MTD foi definido no nível de 540 µg administrado a cada duas semanas. Outros 27 pacientes foram recrutados para investigar a eficácia e segurança do medicamento na PV. Os resultados de eficácia do AOP2014 foram promissores. Na visita 18, 53,0% dos pacientes atingiram a resposta completa (12 pacientes avaliáveis). Os eventos adversos foram controláveis e raramente necessitaram de descontinuação do tratamento.
AOP2014 mostrou ter uma meia-vida plasmática prolongada com um aumento concomitante na AUC. Espera-se que isso melhore a janela terapêutica do peg-IFN-alfa-2b.
Acredita-se que o perfil de segurança dos interferons alfa tipo I esteja bem caracterizado após experiência clínica de quase 20 anos. Uma vez que a dose é cuidadosamente titulada até à dose eficaz óptima, não são esperados riscos adicionais para os doentes. HU, o comparador IMP no estudo, é o tratamento de referência padrão em PV.
Este estudo de fase III foi projetado para comparar, pela primeira vez, a eficácia e a segurança da HU com prolin-interferon alfa-2b peguilado (AOP2014) em pacientes com PV. Duas populações serão avaliadas: pacientes virgens de HU e pacientes atualmente tratados ou pré-tratados com HU por menos de 3 anos, não respondendo ao tratamento com HU (de acordo com os critérios deste protocolo).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Aachen, Alemanha
- Aachen University Hospital, Medical Clinic IV
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Bonn, Alemanha
- University Hospital Bonn, Center for Internal Medicine, Medical Clinic and Outpatient Clinic III
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Dresden, Alemanha
- University Hospital Carl Gustav Carus, Medical Clinic and Polyclinic I
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Plovdiv, Bulgária
- University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveti Georgi"
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Sofia, Bulgária
- Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases
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Varna, Bulgária
- Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveta Marina"
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Vratsa, Bulgária
- Multiprofile Hospital for Active Treatment - Hristo Botev, Vratsa, First Department of Internal Medicine
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Brussels, Bélgica
- Centre du Cancer et D'hematologie
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Edegem, Bélgica
- UZA, Antwerp University Hospital
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Leuven, Bélgica
- UZ Leuven
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Liège, Bélgica
- Haematolgy, University of Liège
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Banska Bystrica, Eslováquia
- University Hospital with Outpatient Clinic F.D. Roosevelt
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Bratislava, Eslováquia
- Saint Cyril and Metod University Hospital Bratislava
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Barcelona, Espanha
- Hospital del Mar
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Barcelona, Espanha
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
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Petrozavodsk, Federação Russa
- Baranov Republican Hospital
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Samara, Federação Russa
- Samara Kalinin Regional Clinical Hospital
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St. Petersburg, Federação Russa
- First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
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Syktyvkar, Federação Russa
- Komi Republican Oncology Center
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Tula, Federação Russa
- Tula Regional Clinical Hospital
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Yaroslavl, Federação Russa
- Yaroslavl Regional Clinical Hospital
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Marseilles, França
- Institute Paoli-Calmettes
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Paris, França
- Hospital Saint-Louis
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Poitiers, França
- Clinical Research Center CIC
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Budapest, Hungria
- St Istvan and St Laszlo Hospital of Budapest
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Debrecen, Hungria
- University of Debrecen
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Gyula, Hungria
- Bekes County Pandy Kalman Hospital, 1st Department of Medicine, Hematology
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Kaposvar, Hungria
- Kaposi Mór County Teaching Hospital
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Szeged, Hungria
- University of Szeged, Albert Szent-Gyorgyi Clinical Center, Koranyi fasor 6
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Florence, Itália
- Careggi University Hospital
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Pavia, Itália
- Foundation IRCCS Policlinico San Matteo
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Katowice, Polônia
- Andrzej Mielecki Independent Public Clinical Hospital of Medical University of Silesia in Katowice
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Krakow, Polônia
- University Hospital in Cracow
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Lublin, Polônia
- Independent Public Teaching Hospital No.1 in Lublin
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Rzeszow, Polônia
- Fryderyk Chopin Provincial Specialized Hospital
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Torun, Polônia
- Nicolaus Copernicus Municipal Specialist Hospital
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Warsaw, Polônia
- Institute of Hematology and Transfusion Medicine
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Brno, República Checa
- University Hospital Brno
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Hradec Kralove, República Checa
- University Hospital Hradec Kralove
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Prague, República Checa
- Institute of Hematology and Blood Transfusion
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Prague, República Checa
- University Hospital Kralovske Vinohrady
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Prague, República Checa
- University Hospital Motol
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Brasov, Romênia
- Emergency Clinical County Hospital Brasov
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Bucharest, Romênia
- Bucharest University Emergency Hospital
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Bucharest, Romênia
- Coltea Clinical Hospital
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Cluj-Napoca, Romênia
- "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Institute of Oncology
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Cherkasy, Ucrânia
- Cherkasy Regional Oncology Center, Regional Treatment and Diagnostics Hematology Center
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Dnipropetrovsk, Ucrânia
- Dnipropetrovsk City Multispecialty Clinical Hospital #4
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Kiev, Ucrânia
- National Research Center for Radiation Medicine, Institute of Clinical Radiology
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Lviv, Ucrânia
- Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine
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Zhytomyr, Ucrânia
- O.F. Herbachevskyi Regional Clinical Hospital
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Graz, Áustria
- LKH Graz
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Innsbruck, Áustria
- University Hospital Innsbruck
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Linz, Áustria
- Elisabethinen Hospital Linz
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Salzburg, Áustria
- Salzburg Regional Hospital
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Vienna, Áustria
- Medical University Vienna
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Vienna, Áustria
- Hanusch Hospital
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Wels, Áustria
- Hospital Wels-Grieskirchen
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- 18 anos ou mais
- Diagnóstico de Policitemia Vera de acordo com os critérios da OMS 2008 (Barbui et al, 2011) com a presença obrigatória da mutação JAK2V617F como critério principal da doença.
Para pacientes não tratados anteriormente com citorredução - necessidade documentada de tratamento citorredutor
- leucocitose (WBC>10G/L para duas medições dentro de uma semana)
Para pacientes atualmente tratados ou pré-tratados com HU, todos os seguintes critérios:
- sendo não respondedores (conforme definido pelos critérios de resposta para endpoint primário)
- duração total do tratamento de HU inferior a três anos
- sem resistência ou intolerância documentada, conforme definido pelos critérios modificados de Barosi et al, 2009
- Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) pontuação 0-7 em ambas as subescalas
- Pacientes com pontuação HADS de 8-10 inclusive em uma ou ambas as subescalas podem ser elegíveis após avaliação psiquiátrica que exclua significância clínica dos sintomas observados no contexto de tratamento potencial com um interferon alfa
- Consentimento informado por escrito assinado
Critério de exclusão:
- Qualquer citorredução sistemática para PV antes da entrada no estudo, com exceção de HU por menos de 3 anos (consulte o respectivo critério de inclusão)
- Qualquer contra-indicação a qualquer um dos IMPs (interferon peguilado ou hidroxiureia) ou seus excipientes
- Qualquer exposição sistêmica a um interferon alfa não peguilado ou peguilado
- Doença autoimune documentada na triagem ou no histórico médico
- Infiltrados pulmonares clinicamente relevantes, pneumonia e pneumonite na triagem
- Infecções sistêmicas, por ex. hepatite B, hepatite C ou HIV na triagem
- Complicações tromboembólicas relacionadas com PV conhecidas na área abdominal (p. trombose da veia porta, síndrome de Budd-chiari) e/ou esplenectomia na história médica
- Qualquer medicamento experimental menos de 6 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou não recuperado dos efeitos da administração anterior de qualquer agente experimental
- História ou presença de depressão que requer tratamento com antidepressivo
- Pontuação HADS igual ou superior a 11 em uma ou ambas as subescalas
- Qualquer risco de suicídio na triagem ou tentativas anteriores de suicídio
- Qualquer morbidade ou anormalidade significativa que possa interferir na participação no estudo
- Gravidez e amamentação mulheres com potencial reprodutivo e homens que não usam métodos contraceptivos eficazes
- História de abuso de substância ativa ou álcool no último ano
- Evidência de retinopatia grave (p. retinite por citomegalovírus, degeneração macular) ou distúrbio oftalmológico clinicamente relevante (devido a diabetes mellitus ou hipertensão)
- Disfunção tireoidiana não controlada adequadamente
- Pacientes testados positivamente com TgAb e/ou TPOAb na triagem
- Histórico de transplante de órgãos importantes
- História de distúrbio convulsivo grave descontrolado
- Leucocitopenia no momento da triagem
- Trombocitopenia no momento da triagem
- História de doença maligna, incluindo tumores sólidos e malignidades hematológicas (exceto carcinoma basocelular e espinocelular da pele e carcinoma in situ do colo do útero que foram completamente excisados e considerados curados) nos últimos 3 anos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Hidroxiureia
Cápsulas de hidroxiureia (500 mg cada).
Ingestão diária de doses de 500 mg Q2D a 3000 mg QD
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Cápsulas de hidroyurea tomadas diariamente po
Outros nomes:
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Experimental: Peg-P-IFN-alfa-2b (AOP2014)
Peg-P-IFN-alfa-2b a 50mcg até no máximo 500 mcg, administrado a cada duas semanas como uma injeção subcutânea
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Interferon alfa 2b peguilado dado Q2W como injeção SC
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta à doença
Prazo: Mês 12
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A taxa de resposta à doença é definida como hematócrito <45% sem flebotomia (pelo menos 3 meses desde a última flebotomia), plaquetas <400 G/L, leucócitos <10 G/L e tamanho normal do baço
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Mês 12
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Resposta à doença
Prazo: no mês 3, 6 e 9
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no mês 3, 6 e 9
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Mudanças na carga alélica de JAK2
Prazo: no mês 6 e 12
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no mês 6 e 12
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tempo de resposta
Prazo: desde a inclusão até a confirmação da primeira resposta
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será medido durante o período de estudo de 12 meses
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desde a inclusão até a confirmação da primeira resposta
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duração da resposta
Prazo: durante os 12 meses de duração do estudo
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desde a primeira resposta documentada no estudo
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durante os 12 meses de duração do estudo
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número de flebotomias
Prazo: desde a inclusão até o mês 12
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desde a inclusão até o mês 12
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parâmetros sanguíneos
Prazo: desde a inclusão até o mês 12
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quinzenal
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desde a inclusão até o mês 12
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tamanho do baço
Prazo: no mês 3, 6, 9 e 12
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tanto centralmente (avaliação cega) quanto localmente
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no mês 3, 6, 9 e 12
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sintomas relacionados à doença
Prazo: desde a inclusão até o mês 12
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quinzenal
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desde a inclusão até o mês 12
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eventos adversos
Prazo: desde a inclusão até o mês 12
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quinzenal
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desde a inclusão até o mês 12
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eventos adversos específicos do protocolo de interesse especial
Prazo: desde a inclusão até o mês 12
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quinzenal
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desde a inclusão até o mês 12
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Heinz Gisslinger, MD, Medical University of Vienna
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios mieloproliferativos
- Neoplasias da Medula Óssea
- Neoplasias Hematológicas
- Policitemia Vera
- Policitemia
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Inibidores da Síntese de Ácido Nucleico
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Antifalciformes
- Interferon alfa-2
- Hidroxiureia
- Peginterferon alfa-2b
Outros números de identificação do estudo
- PROUD-PV
- 2012-005259-18 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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