Pegylerat interferon Alpha-2b kontra Hydroxyurea i Polycytemia Vera (PROUD-PV)
En randomiserad, öppen, multicenter, kontrollerad, parallell arm, fas III-studie som utvärderar effektiviteten och säkerheten av AOP2014 vs. Hydroxyurea hos patienter med polycytemi Vera
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Hydroxyurea är ett etablerat förstahandsbehandlingsalternativ som för närvarande godkänts i flera europeiska länder för patienter med polycytemia Vera (PV) som behöver cytoreduktiv terapi (Barbui et al, 2011). Kliniska prövningar har visat att HU är ett effektivt läkemedel för att förhindra trombos i PV jämfört med flebotomi (Michiels et al, 1999).
Huvudproblemet med en långtidsbehandling med HU är dess potentiella leukemogenicitet: baserat på verkningsmekanismen kan HU potentiellt påskynda ackumuleringen av mutationer i DNA och öka risken för leukemisk transformation (Dingli et Tefferi, 2006). Det finns dock för närvarande inga tydliga kliniska data som bekräftar leukemogenicitet hos HU hos patienter med PV (Tefferi, 2012).
Även om IFN-alfa har visat sin aktivitet i PV på 1980-talet, anses det fortfarande som en experimentell behandling i Europa på grund av väntande godkännande för denna indikation (Barbui et al, 2011). Det inducerar stora eller fullständiga molekylära remissioner hos patienter med PV åtföljd av en minskning av risken för trombos och blödning - de viktigaste bestämningsfaktorerna för sjuklighet i denna indikation (Hasselbalch, 2011). Endast låga doser tolereras dock och betydande negativa effekter från långvarig användning kan begränsa dess användbarhet.
Pegylerade interferoner tolereras bättre och är de föredragna behandlingsalternativen hos PV-patienter (Kiladjian et al, 2008) trots bristen på bevis baserat på väldesignade randomiserade kontrollerade kliniska studier.
AOP2014 är ett nästa generations pegylerat interferon (Peg-P-IFN-alfa-2b), med tillägg av prolin i den N-terminala änden.
AOP2014 som allt interferon undertrycker den maligna klonen som orsakar PV och förväntas därefter eventuellt skjuta upp uppkomsten av eller undvika långvariga följdsjukdomar av PV. Dessutom bör en minskning av frekvensen av flebotomier uppnås. Peg-P-IFN-alpha-2b kan potentiellt ha en positiv inverkan på att minska bortfallet jämfört med konventionella IFN. Det förväntas att den minskade administreringsfrekvensen av AOP2014 kommer att bidra till högre efterlevnadsgrad.
Den maximala tolererade dosen samt säkerhet, effekt och farmakokinetik av AOP2014 utvärderades i en fas I/II-studie på patienter med PV. Efter att 24 utvärderbara patienter hade gått in i fas I-dossökningsdelen, definierades MTD till nivån 540 µg administrerat varannan vecka. Ytterligare 27 patienter rekryterades för att ytterligare undersöka läkemedlets effektivitet och säkerhet vid PV. Effektresultaten av AOP2014 var lovande. Vid besök 18 hade 53,0 % av patienterna nått fullständigt svar (12 utvärderbara patienter). Biverkningar var hanterbara och gjorde det sällan nödvändigt att avbryta behandlingen.
AOP2014 visades ha en förlängd plasmahalveringstid med en samtidig ökning av AUC. Detta förväntas förbättra det terapeutiska fönstret för peg-IFN-alfa-2b.
Säkerhetsprofilen för typ I-interferon alfa tros vara väl karakteriserad efter klinisk erfarenhet i nästan 20 år. Eftersom dosen noggrant titreras till den optimala effektiva dosen förväntas inga ytterligare risker för patienterna. HU, IMP-jämföraren i studien, är standardreferensbehandlingen i PV.
Denna fas III-studie utformades för att för första gången jämföra effektiviteten och säkerheten av HU med ett pegylerat prolin-interferon alfa-2b (AOP2014) hos patienter med PV. Två populationer kommer att bedömas: HU-naiva patienter och patienter som för närvarande behandlats eller förbehandlats med HU i mindre än 3 år, som inte svarar på HU-behandling (enligt kriterierna i detta protokoll).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 3
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Brussels, Belgien
- Centre du Cancer et D'hematologie
-
Edegem, Belgien
- UZA, Antwerp University Hospital
-
Leuven, Belgien
- UZ Leuven
-
Liège, Belgien
- Haematolgy, University of Liège
-
-
-
-
-
Plovdiv, Bulgarien
- University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveti Georgi"
-
Sofia, Bulgarien
- Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases
-
Varna, Bulgarien
- Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveta Marina"
-
Vratsa, Bulgarien
- Multiprofile Hospital for Active Treatment - Hristo Botev, Vratsa, First Department of Internal Medicine
-
-
-
-
-
Marseilles, Frankrike
- Institute Paoli-Calmettes
-
Paris, Frankrike
- Hospital Saint-Louis
-
Poitiers, Frankrike
- Clinical Research Center CIC
-
-
-
-
-
Florence, Italien
- Careggi University Hospital
-
Pavia, Italien
- Foundation IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
-
-
-
Katowice, Polen
- Andrzej Mielecki Independent Public Clinical Hospital of Medical University of Silesia in Katowice
-
Krakow, Polen
- University Hospital in Cracow
-
Lublin, Polen
- Independent Public Teaching Hospital No.1 in Lublin
-
Rzeszow, Polen
- Fryderyk Chopin Provincial Specialized Hospital
-
Torun, Polen
- Nicolaus Copernicus Municipal Specialist Hospital
-
Warsaw, Polen
- Institute of Hematology and Transfusion Medicine
-
-
-
-
-
Brasov, Rumänien
- Emergency Clinical County Hospital Brasov
-
Bucharest, Rumänien
- Bucharest University Emergency Hospital
-
Bucharest, Rumänien
- Coltea Clinical Hospital
-
Cluj-Napoca, Rumänien
- "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Institute of Oncology
-
-
-
-
-
Petrozavodsk, Ryska Federationen
- Baranov Republican Hospital
-
Samara, Ryska Federationen
- Samara Kalinin Regional Clinical Hospital
-
St. Petersburg, Ryska Federationen
- First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
-
Syktyvkar, Ryska Federationen
- Komi Republican Oncology Center
-
Tula, Ryska Federationen
- Tula Regional Clinical Hospital
-
Yaroslavl, Ryska Federationen
- Yaroslavl Regional Clinical Hospital
-
-
-
-
-
Banska Bystrica, Slovakien
- University Hospital with Outpatient Clinic F.D. Roosevelt
-
Bratislava, Slovakien
- Saint Cyril and Metod University Hospital Bratislava
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanien
- Hospital del Mar
-
Barcelona, Spanien
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
-
-
-
-
-
Brno, Tjeckien
- University Hospital Brno
-
Hradec Kralove, Tjeckien
- University Hospital Hradec Kralove
-
Prague, Tjeckien
- Institute of Hematology and Blood Transfusion
-
Prague, Tjeckien
- University Hospital Kralovske Vinohrady
-
Prague, Tjeckien
- University Hospital Motol
-
-
-
-
-
Aachen, Tyskland
- Aachen University Hospital, Medical Clinic IV
-
Bonn, Tyskland
- University Hospital Bonn, Center for Internal Medicine, Medical Clinic and Outpatient Clinic III
-
Dresden, Tyskland
- University Hospital Carl Gustav Carus, Medical Clinic and Polyclinic I
-
-
-
-
-
Cherkasy, Ukraina
- Cherkasy Regional Oncology Center, Regional Treatment and Diagnostics Hematology Center
-
Dnipropetrovsk, Ukraina
- Dnipropetrovsk City Multispecialty Clinical Hospital #4
-
Kiev, Ukraina
- National Research Center for Radiation Medicine, Institute of Clinical Radiology
-
Lviv, Ukraina
- Institute of blood pathology and transfusion medicine
-
Zhytomyr, Ukraina
- O.F. Herbachevskyi Regional Clinical Hospital
-
-
-
-
-
Budapest, Ungern
- St Istvan and St Laszlo Hospital of Budapest
-
Debrecen, Ungern
- University of Debrecen
-
Gyula, Ungern
- Bekes County Pandy Kalman Hospital, 1st Department of Medicine, Hematology
-
Kaposvar, Ungern
- Kaposi Mór County Teaching Hospital
-
Szeged, Ungern
- University of Szeged, Albert Szent-Gyorgyi Clinical Center, Koranyi fasor 6
-
-
-
-
-
Graz, Österrike
- LKH Graz
-
Innsbruck, Österrike
- University Hospital Innsbruck
-
Linz, Österrike
- Elisabethinen Hospital Linz
-
Salzburg, Österrike
- Salzburg Regional Hospital
-
Vienna, Österrike
- Medical University Vienna
-
Vienna, Österrike
- Hanusch Hospital
-
Wels, Österrike
- Hospital Wels-Grieskirchen
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- 18 år eller äldre
- Diagnos av Polycythemia Vera enligt WHO 2008-kriterierna (Barbui et al, 2011) med obligatorisk närvaro av JAK2V617F-mutation som huvudsjukdomskriterium.
För tidigare cytoreducerande obehandlade patienter - dokumenterat behov av cytoreduktionsbehandling
- leukocytos (WBC>10G/L för två mätningar inom en vecka)
För patienter som för närvarande behandlas eller förbehandlas med HU, alla följande kriterier:
- att vara icke-svarare (enligt definitionen av svarskriterierna för primär endpoint)
- total HU-behandlingstid kortare än tre år
- ingen dokumenterad resistens eller intolerans som definieras av modifierade Barosi et al, 2009 kriterier
- Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) poäng 0-7 på båda underskalorna
- Patienter med HADS-poäng på 8-10 inklusive på endera eller båda subskalorna kan vara berättigade efter psykiatrisk bedömning som utesluter klinisk betydelse av de observerade symtomen i samband med potentiell behandling med en interferon alfa
- Undertecknat skriftligt informerat samtycke
Exklusions kriterier:
- Varje systematisk cytoreduktion för PV tidigare inträde i studien med undantag för HU under kortare tid än 3 år (se respektive inklusionskriterium)
- Alla kontraindikationer mot någon av IMP:erna (pegylerat interferon eller hydroxiurea) eller deras hjälpämnen
- All systemisk exponering för ett icke-pegylerat eller pegylerat interferon alfa
- Dokumenterad autoimmun sjukdom vid screening eller i anamnesen
- Kliniskt relevanta lunginfiltrat, lunginflammation och pneumonit vid screening
- Systemiska infektioner, t.ex. hepatit B, hepatit C eller HIV vid screening
- Kända PV-relaterade tromboemboliska komplikationer i bukområdet (t.ex. portal ventrombos, Budd-chiari syndrom) och/eller splenektomi i medicinsk historia
- Alla prövningsläkemedel mindre än 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet eller som inte återhämtats från effekterna av tidigare administrering av något prövningsmedel
- Historik eller förekomst av depression som kräver behandling med antidepressivt läkemedel
- HADS-poäng lika med eller över 11 på endera eller båda av underskalorna
- All risk för självmord vid screening eller tidigare självmordsförsök
- Varje signifikant sjuklighet eller abnormitet som kan störa studiedeltagandet
- Graviditet och ammande kvinnor med reproduktionspotential och män som inte använder effektiva preventivmedel
- Historik om missbruk av aktiv substans eller alkohol under det senaste året
- Bevis på allvarlig retinopati (t.ex. cytomegalovirus retinit, makuladegeneration) eller kliniskt relevant oftalmologisk störning (på grund av diabetes mellitus eller hypertoni)
- Sköldkörteldysfunktion inte tillräckligt kontrollerad
- Patienter testade positivt med TgAb och/eller TPOAb vid screening
- Historik om större organtransplantationer
- Historik med okontrollerad svår anfallsstörning
- Leukocytopeni vid tidpunkten för screening
- Trombocytopeni vid tidpunkten för screening
- Historik av malign sjukdom, inklusive solida tumörer och hematologiska maligniteter (förutom basalcells- och skivepitelcancer i huden och karcinom in situ i livmoderhalsen som har skurits ut fullständigt och anses vara botade) inom de senaste 3 åren
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Hydroxyurea
Hydroxyurea kapslar (500 mg vardera).
Dagligt intag av doser från 500 mg Q2D till 3000 mg QD
|
Hydroyurea kapslar tas dagligen po
Andra namn:
|
|
Experimentell: Peg-P-IFN-alpha-2b (AOP2014)
Peg-P-IFN-alpha-2b vid 50 mcg till max 500 mcg, ges varannan vecka som en subkutan injektion
|
Pegylerat interferon alfa 2b ges Q2W som SC-injektion
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Svarsfrekvens för sjukdomar
Tidsram: Månad 12
|
Sjukdomssvarsfrekvens definieras som hematokrit <45 % utan flebotomi (minst 3 månader sedan senaste flebotomi), trombocyter <400 G/L, leukocyter <10 G/L och normal mjältstorlek
|
Månad 12
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Sjukdomsreaktion
Tidsram: i månad 3, 6 och 9
|
i månad 3, 6 och 9
|
|
|
JAK2-allelisk belastningsförändringar
Tidsram: i månad 6 och 12
|
i månad 6 och 12
|
|
|
tid att svara
Tidsram: från inkludering till första svarsbekräftelse
|
kommer att mätas under studieperioden på 12 månader
|
från inkludering till första svarsbekräftelse
|
|
svarstiden
Tidsram: under de 12 månaderna av studietiden
|
från det första dokumenterade svaret på studien
|
under de 12 månaderna av studietiden
|
|
antal flebotomier
Tidsram: från införande till månad 12
|
från införande till månad 12
|
|
|
blodparametrar
Tidsram: från införande till månad 12
|
som utkommer varannan vecka
|
från införande till månad 12
|
|
mjältstorlek
Tidsram: i månad 3, 6, 9 och 12
|
både centralt (blindad bedömning) och lokalt
|
i månad 3, 6, 9 och 12
|
|
sjukdomsrelaterade symtom
Tidsram: från införande till månad 12
|
som utkommer varannan vecka
|
från införande till månad 12
|
|
negativa händelser
Tidsram: från införande till månad 12
|
som utkommer varannan vecka
|
från införande till månad 12
|
|
protokollspecifika biverkningar av särskilt intresse
Tidsram: från införande till månad 12
|
som utkommer varannan vecka
|
från införande till månad 12
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Heinz Gisslinger, MD, Medical University of Vienna
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter plats
- Benmärgssjukdomar
- Hematologiska sjukdomar
- Myeloproliferativa störningar
- Benmärgsneoplasmer
- Hematologiska neoplasmer
- Polycytemi Vera
- Polycytemi
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Antivirala medel
- Nukleinsyrasynteshämmare
- Enzyminhibitorer
- Antineoplastiska medel
- Antisicklingsmedel
- Interferon alfa-2
- Hydroxyurea
- Peginterferon alfa-2b
Andra studie-ID-nummer
- PROUD-PV
- 2012-005259-18 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .