Interféron pégylé Alpha-2b versus hydroxyurée dans la polycythémie vraie (PROUD-PV)
Une étude randomisée, ouverte, multicentrique, contrôlée, à bras parallèles, de phase III évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'AOP2014 par rapport à l'hydroxyurée chez les patients atteints de polycythémie vraie
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'hydroxyurée est une option de traitement de première ligne établie actuellement approuvée dans plusieurs pays européens pour les patients atteints de polycythémie vraie (PV) nécessitant une thérapie cytoréductrice (Barbui et al, 2011). Des essais cliniques ont montré que l'HU est un médicament efficace pour prévenir la thrombose dans les PV par rapport à la phlébotomie (Michiels et al, 1999).
La principale préoccupation d'un traitement à long terme avec HU est sa leucémogénicité potentielle : selon le mécanisme d'action, HU peut potentiellement accélérer l'accumulation de mutations dans l'ADN et augmenter le risque de transformation leucémique (Dingli et Tefferi, 2006). Cependant, il n'existe actuellement aucune donnée clinique claire pour confirmer la leucémogénicité de l'HU chez les patients atteints de PV (Tefferi, 2012).
Même si l'IFN-alpha a montré son activité dans la PV dans les années 1980, il est toujours considéré comme un traitement expérimental en Europe en raison de l'attente d'approbation dans cette indication (Barbui et al, 2011). Il induit des rémissions moléculaires majeures ou complètes chez les patients atteints de PV accompagnées d'une diminution du risque de thrombose et d'hémorragie, déterminants majeurs de la morbidité dans cette indication (Hasselbalch, 2011). Cependant, seules de faibles doses sont tolérées et les effets indésirables importants d'une utilisation à long terme peuvent limiter son utilité.
Les interférons pégylés sont mieux tolérés et sont les options de traitement préférées chez les patients atteints de PV (Kiladjian et al, 2008) malgré le manque de preuves basées sur des études cliniques contrôlées randomisées bien conçues.
AOP2014 est un interféron pégylé de nouvelle génération (Peg-P-IFN-alpha-2b), avec l'ajout de proline à l'extrémité N-terminale.
AOP2014, comme tous les interférons, supprime le clone malin à l'origine de la PV et devrait par la suite éventuellement retarder l'apparition ou éviter les séquelles à long terme de la PV. De plus, une réduction de la fréquence des phlébotomies doit être obtenue. Le peg-P-IFN-alpha-2b pourrait potentiellement avoir un impact positif sur la réduction du taux d'abandon par rapport aux IFN conventionnels. On s'attend à ce que la fréquence réduite d'administration de l'AOP2014 contribue à des taux de conformité plus élevés.
La dose maximale tolérée ainsi que la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'AOP2014 ont été évaluées dans une étude de phase I/II chez des patients atteints de PV. Après que 24 patients évaluables soient entrés dans la phase I de recherche de dose, la MTD a été définie au niveau de 540 µg administré toutes les deux semaines. 27 autres patients ont été recrutés afin d'étudier plus avant l'efficacité et l'innocuité du médicament dans la PV. Les résultats d'efficacité de l'AOP2014 étaient prometteurs. À la visite 18, 53,0 % des patients avaient atteint une réponse complète (12 patients évaluables). Les événements indésirables étaient gérables et ont rarement nécessité l'arrêt du traitement.
AOP2014 s'est avéré avoir une demi-vie plasmatique prolongée avec une augmentation concomitante de l'AUC. Cela devrait améliorer la fenêtre thérapeutique du peg-IFN-alpha-2b.
Le profil de sécurité des interférons alpha de type I est considéré comme bien caractérisé après une expérience clinique de près de 20 ans. Étant donné que la dose est soigneusement titrée jusqu'à la dose efficace optimale, aucun risque supplémentaire pour les patients n'est attendu. L'HU, l'IMP-comparateur de l'étude, est le traitement standard de référence en PV.
Cette étude de phase III a été conçue pour comparer, pour la première fois, l'efficacité et l'innocuité de l'HU avec une proline-interféron alpha-2b pégylée (AOP2014) chez des patients atteints de PV. Deux populations seront évaluées : les patients naïfs d'HU et les patients actuellement traités ou prétraités par HU depuis moins de 3 ans, ne répondant pas au traitement HU (selon les critères de ce protocole).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Aachen, Allemagne
- Aachen University Hospital, Medical Clinic IV
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Bonn, Allemagne
- University Hospital Bonn, Center for Internal Medicine, Medical Clinic and Outpatient Clinic III
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Dresden, Allemagne
- University Hospital Carl Gustav Carus, Medical Clinic and Polyclinic I
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Brussels, Belgique
- Centre du Cancer et D'hematologie
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Edegem, Belgique
- UZA, Antwerp University Hospital
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Leuven, Belgique
- UZ Leuven
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Liège, Belgique
- Haematolgy, University of Liège
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Plovdiv, Bulgarie
- University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveti Georgi"
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Sofia, Bulgarie
- Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases
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Varna, Bulgarie
- Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveta Marina"
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Vratsa, Bulgarie
- Multiprofile Hospital for Active Treatment - Hristo Botev, Vratsa, First Department of Internal Medicine
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Barcelona, Espagne
- Hospital Del Mar
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Barcelona, Espagne
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
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Marseilles, France
- Institute Paoli-Calmettes
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Paris, France
- Hospital Saint-Louis
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Poitiers, France
- Clinical Research Center CIC
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Petrozavodsk, Fédération Russe
- Baranov Republican Hospital
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Samara, Fédération Russe
- Samara Kalinin Regional Clinical Hospital
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St. Petersburg, Fédération Russe
- First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
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Syktyvkar, Fédération Russe
- Komi Republican Oncology Center
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Tula, Fédération Russe
- Tula Regional Clinical Hospital
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Yaroslavl, Fédération Russe
- Yaroslavl Regional Clinical Hospital
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Budapest, Hongrie
- St Istvan and St Laszlo Hospital of Budapest
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Debrecen, Hongrie
- University of Debrecen
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Gyula, Hongrie
- Bekes County Pandy Kalman Hospital, 1st Department of Medicine, Hematology
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Kaposvar, Hongrie
- Kaposi Mór County Teaching Hospital
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Szeged, Hongrie
- University of Szeged, Albert Szent-Gyorgyi Clinical Center, Koranyi fasor 6
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Florence, Italie
- Careggi University Hospital
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Pavia, Italie
- Foundation IRCCS Policlinico San Matteo
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Graz, L'Autriche
- LKH Graz
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Innsbruck, L'Autriche
- University Hospital Innsbruck
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Linz, L'Autriche
- Elisabethinen Hospital Linz
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Salzburg, L'Autriche
- Salzburg Regional Hospital
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Vienna, L'Autriche
- Medical University Vienna
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Vienna, L'Autriche
- Hanusch Hospital
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Wels, L'Autriche
- Hospital Wels-Grieskirchen
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Katowice, Pologne
- Andrzej Mielecki Independent Public Clinical Hospital of Medical University of Silesia in Katowice
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Krakow, Pologne
- University Hospital in Cracow
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Lublin, Pologne
- Independent Public Teaching Hospital No.1 in Lublin
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Rzeszow, Pologne
- Fryderyk Chopin Provincial Specialized Hospital
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Torun, Pologne
- Nicolaus Copernicus Municipal Specialist Hospital
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Warsaw, Pologne
- Institute of Hematology and Transfusion Medicine
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Brasov, Roumanie
- Emergency Clinical County Hospital Brasov
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Bucharest, Roumanie
- Bucharest University Emergency Hospital
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Bucharest, Roumanie
- Coltea Clinical Hospital
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Cluj-Napoca, Roumanie
- "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Institute of Oncology
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Brno, République tchèque
- University Hospital Brno
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Hradec Kralove, République tchèque
- University Hospital Hradec Kralove
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Prague, République tchèque
- Institute of Hematology and Blood Transfusion
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Prague, République tchèque
- University Hospital Kralovske Vinohrady
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Prague, République tchèque
- University Hospital Motol
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Banska Bystrica, Slovaquie
- University Hospital with Outpatient Clinic F.D. Roosevelt
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Bratislava, Slovaquie
- Saint Cyril and Metod University Hospital Bratislava
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Cherkasy, Ukraine
- Cherkasy Regional Oncology Center, Regional Treatment and Diagnostics Hematology Center
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Dnipropetrovsk, Ukraine
- Dnipropetrovsk City Multispecialty Clinical Hospital #4
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Kiev, Ukraine
- National Research Center for Radiation Medicine, Institute of Clinical Radiology
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Lviv, Ukraine
- Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine
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Zhytomyr, Ukraine
- O.F. Herbachevskyi Regional Clinical Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- 18 ans ou plus
- Diagnostic de Polycythemia Vera selon les critères WHO 2008 (Barbui et al, 2011) avec la présence obligatoire de la mutation JAK2V617F comme critère majeur de la maladie.
Pour les patients non traités précédemment par cytoréduction - besoin documenté de traitement cytoréducteur
- hyperleucocytose (GB>10G/L pour deux mesures en une semaine)
Pour les patients actuellement traités ou prétraités par HU, tous les critères suivants :
- être des non-répondeurs (tels que définis par les critères de réponse pour le critère d'évaluation principal)
- durée totale du traitement HU inférieure à trois ans
- aucune résistance ou intolérance documentée telle que définie par les critères modifiés de Barosi et al, 2009
- Score de 0 à 7 sur l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS) sur les deux sous-échelles
- Les patients avec un score HADS de 8 à 10 inclus sur l'une ou les deux sous-échelles peuvent être éligibles après une évaluation psychiatrique qui exclut la signification clinique des symptômes observés dans le contexte d'un traitement potentiel avec un interféron alpha
- Consentement éclairé écrit signé
Critère d'exclusion:
- Toute cytoréduction systématique pour PV avant l'entrée dans l'étude à l'exception de HU pendant moins de 3 ans (voir critère d'inclusion respectif)
- Toute contre-indication à l'un des IMP (interféron pégylé ou hydroxyurée) ou à leurs excipients
- Toute exposition systémique à un interféron alpha non pégylé ou pégylé
- Maladie auto-immune documentée lors du dépistage ou dans les antécédents médicaux
- Infiltrats pulmonaires, pneumonies et pneumonites cliniquement pertinents au moment du dépistage
- Infections systémiques, par ex. hépatite B, hépatite C ou VIH au moment du dépistage
- Complications thromboemboliques connues liées à la PV dans la région abdominale (par ex. thrombose de la veine porte, syndrome de Budd-chiari) et/ou splénectomie dans les antécédents médicaux
- Tout médicament expérimental moins de 6 semaines avant la première dose du médicament à l'étude ou non récupéré des effets de l'administration antérieure de tout agent expérimental
- Antécédents ou présence de dépression nécessitant un traitement par antidépresseur
- Score HADS égal ou supérieur à 11 sur l'une ou les deux sous-échelles
- Tout risque de suicide lors du dépistage ou de tentatives de suicide antérieures
- Toute morbidité ou anomalie significative pouvant interférer avec la participation à l'étude
- Femmes enceintes et allaitantes en âge de procréer et hommes n'utilisant pas de moyens de contraception efficaces
- Antécédents d'abus de substances actives ou d'alcool au cours de la dernière année
- Preuve de rétinopathie sévère (par ex. rétinite à cytomégalovirus, dégénérescence maculaire) ou trouble ophtalmologique cliniquement pertinent (dû au diabète sucré ou à l'hypertension)
- Dysfonctionnement thyroïdien insuffisamment contrôlé
- Patients testés positifs avec TgAb et/ou TPOAb lors du dépistage
- Antécédents de transplantation d'organe majeur
- Antécédents de trouble convulsif sévère non contrôlé
- Leucocytopénie au moment du dépistage
- Thrombocytopénie au moment du dépistage
- Antécédents de maladie maligne, y compris les tumeurs solides et les hémopathies malignes (à l'exception des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau et des carcinomes in situ du col de l'utérus qui ont été complètement excisés et sont considérés comme guéris) au cours des 3 dernières années
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Hydroxyurée
Gélules d'hydroxyurée (500 mg chacune).
Apport journalier de doses de 500 mg Q2D à 3000 mg QD
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Capsules d'hydroyurée prises quotidiennement po
Autres noms:
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Expérimental: Peg-P-IFN-alpha-2b (AOP2014)
Peg-P-IFN-alpha-2b à raison de 50 mcg à 500 mcg maximum, administré toutes les deux semaines en une seule injection sous-cutanée
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Interféron pégylé alpha 2b administré Q2W en injection SC
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse à la maladie
Délai: Mois 12
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Le taux de réponse à la maladie est défini comme un hématocrite < 45 % sans phlébotomie (au moins 3 mois depuis la dernière phlébotomie), des plaquettes < 400 G/L, des leucocytes < 10 G/L et une rate de taille normale.
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Mois 12
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Réponse à la maladie
Délai: aux mois 3, 6 et 9
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aux mois 3, 6 et 9
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Modifications de la charge allélique JAK2
Délai: aux mois 6 et 12
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aux mois 6 et 12
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temps de réponse
Délai: de l'inclusion jusqu'à la confirmation de la première réponse
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sera mesuré pendant la période d'étude de 12 mois
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de l'inclusion jusqu'à la confirmation de la première réponse
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durée de la réponse
Délai: pendant les 12 mois de la durée des études
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de la première réponse documentée à l'étude
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pendant les 12 mois de la durée des études
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nombre de saignées
Délai: de l'inclusion jusqu'au mois 12
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de l'inclusion jusqu'au mois 12
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paramètres sanguins
Délai: de l'inclusion jusqu'au mois 12
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bihebdomadaire
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de l'inclusion jusqu'au mois 12
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taille de la rate
Délai: aux mois 3, 6, 9 et 12
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à la fois au niveau central (évaluation en aveugle) et au niveau local
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aux mois 3, 6, 9 et 12
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symptômes liés à la maladie
Délai: de l'inclusion jusqu'au mois 12
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bihebdomadaire
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de l'inclusion jusqu'au mois 12
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événements indésirables
Délai: de l'inclusion jusqu'au mois 12
|
bihebdomadaire
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de l'inclusion jusqu'au mois 12
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événements indésirables spécifiques au protocole et présentant un intérêt particulier
Délai: de l'inclusion jusqu'au mois 12
|
bihebdomadaire
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de l'inclusion jusqu'au mois 12
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Heinz Gisslinger, MD, Medical University of Vienna
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Troubles myéloprolifératifs
- Tumeurs de la moelle osseuse
- Tumeurs hématologiques
- Polyglobulie Vera
- Polycythémie
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Agents anti-falciformes
- Interféron alpha-2
- Hydroxyurée
- Peginterféron alfa-2b
Autres numéros d'identification d'étude
- PROUD-PV
- 2012-005259-18 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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