Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Gepegyleerd interferon alfa-2b versus hydroxyurea in polycythaemia vera (PROUD-PV)

24 november 2016 bijgewerkt door: AOP Orphan Pharmaceuticals AG

Een gerandomiseerd, open-label, multicenter, gecontroleerd, parallelarm, fase III-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van AOP2014 vs. Hydroxyurea bij patiënten met polycythaemia vera

Fase III-studie om de werkzaamheid en veiligheid van het nieuwe monogepegyleerde interferon alfa 2b AOP2014 te vergelijken met Hydroxyurea (de huidige goedgekeurde therapie voor deze ziekte). Eenjarige behandeling van patiënten met polycythaemia vera. Het doel is om non-inferioriteit aan te tonen van AOP2014 versus HU in termen van ziekteresponspercentage bij zowel HU-naïeve als momenteel behandelde patiënten, gediagnosticeerd met Polycythaemia Vera. De respons wordt gemeten als normalisatie van de belangrijkste laboratoriumparameters en als genormaliseerde miltgrootte.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Hydroxyurea is een gevestigde eerstelijns behandelingsoptie die momenteel in verschillende Europese landen is goedgekeurd voor patiënten met polycythemia vera (PV) die een cytoreductieve therapie nodig hebben (Barbui et al, 2011). Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat HU een effectief medicijn is voor het voorkomen van trombose bij PV in vergelijking met flebotomie (Michiels et al, 1999).

De belangrijkste zorg van een langdurige behandeling met HU is de mogelijke leukemie: op basis van het werkingsmechanisme kan HU mogelijk de accumulatie van mutaties in het DNA versnellen en het risico op leukemietransformatie verhogen (Dingli et Tefferi, 2006). Er zijn momenteel echter geen duidelijke klinische gegevens om de leukemie van HU bij patiënten met PV te bevestigen (Tefferi, 2012).

Hoewel IFN-alpha in de jaren 80 zijn activiteit in PV heeft aangetoond, wordt het in Europa nog steeds beschouwd als een experimentele behandeling in afwachting van goedkeuring voor deze indicatie (Barbui et al, 2011). Het induceert grote of volledige moleculaire remissies bij patiënten met PV, vergezeld van een vermindering van het risico op trombose en bloedingen - de belangrijkste determinanten van morbiditeit bij deze indicatie (Hasselbalch, 2011). Alleen lage doses worden echter getolereerd en aanzienlijke nadelige effecten van langdurig gebruik kunnen het nut ervan beperken.

Gepegyleerde interferonen worden beter verdragen en zijn de geprefereerde behandelingsopties bij PV-patiënten (Kiladjian et al, 2008) ondanks het gebrek aan bewijs op basis van goed opgezette gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken.

AOP2014 is een gepegyleerd interferon van de volgende generatie (Peg-P-IFN-alpha-2b), met de toevoeging van proline in het N-terminale uiteinde.

Zoals alle interferonen onderdrukt AOP2014 de kwaadaardige kloon die PV veroorzaakt en wordt vervolgens verwacht dat het mogelijk het begin van PV uitstelt of de gevolgen op de lange termijn vermijdt. Bovendien moet een vermindering van de frequentie van aderlatingen worden bereikt. De peg-P-IFN-alpha-2b zou mogelijk een positief effect kunnen hebben op het verminderen van de uitval in vergelijking met conventionele IFN's. De verwachting is dat de verminderde toedieningsfrequentie van AOP2014 zal bijdragen aan hogere nalevingspercentages.

De maximaal getolereerde dosis evenals de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van AOP2014 werden beoordeeld in een fase I/II-onderzoek bij patiënten met PV. Nadat 24 evalueerbare patiënten het fase I-dosisbepalingsgedeelte waren ingegaan, werd de MTD gedefinieerd op het niveau van 540 µg toegediend om de twee weken. Nog eens 27 patiënten werden aangeworven om de werkzaamheid en veiligheid van het geneesmiddel bij PV verder te onderzoeken. Werkzaamheidsresultaten van AOP2014 waren veelbelovend. Bij bezoek 18 had 53,0% van de patiënten een volledige respons bereikt (12 evalueerbare patiënten). Bijwerkingen waren beheersbaar en maakten zelden de stopzetting van de behandeling noodzakelijk.

AOP2014 bleek een verlengde plasmahalfwaardetijd te hebben met een gelijktijdige verhoging van de AUC. Dit zal naar verwachting het therapeutische venster van peg-IFN-alpha-2b verbeteren.

Aangenomen wordt dat het veiligheidsprofiel van type I interferon-alfa goed gekarakteriseerd is na bijna 20 jaar klinische ervaring. Aangezien de dosis zorgvuldig wordt getitreerd tot de optimale effectieve dosis, worden er geen extra risico's voor de patiënten verwacht. HU, de IMP-vergelijker in de studie, is de standaard referentiebehandeling in PV.

Deze fase III-studie was opgezet om voor het eerst de werkzaamheid en veiligheid van HU te vergelijken met een gepegyleerd proline-interferon alfa-2b (AOP2014) bij patiënten met PV. Er zullen twee populaties worden beoordeeld: HU-naïeve patiënten en patiënten die momenteel minder dan 3 jaar met HU worden behandeld of voorbehandeld en die niet reageren op HU-behandeling (volgens de criteria in dit protocol).

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

257

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • België
      • Brussels, België
        • Centre du Cancer et D'hematologie
      • Edegem, België
        • UZA, Antwerp University Hospital
      • Leuven, België
        • UZ Leuven
      • Liège, België
        • Haematolgy, University of Liège
  • Bulgarije
      • Plovdiv, Bulgarije
        • University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveti Georgi"
      • Sofia, Bulgarije
        • Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases
      • Varna, Bulgarije
        • Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveta Marina"
      • Vratsa, Bulgarije
        • Multiprofile Hospital for Active Treatment - Hristo Botev, Vratsa, First Department of Internal Medicine
  • Duitsland
      • Aachen, Duitsland
        • Aachen University Hospital, Medical Clinic IV
      • Bonn, Duitsland
        • University Hospital Bonn, Center for Internal Medicine, Medical Clinic and Outpatient Clinic III
      • Dresden, Duitsland
        • University Hospital Carl Gustav Carus, Medical Clinic and Polyclinic I
  • Frankrijk
      • Marseilles, Frankrijk
        • Institute Paoli-Calmettes
      • Paris, Frankrijk
        • Hospital Saint-Louis
      • Poitiers, Frankrijk
        • Clinical Research Center CIC
  • Hongarije
      • Budapest, Hongarije
        • St Istvan and St Laszlo Hospital of Budapest
      • Debrecen, Hongarije
        • University of Debrecen
      • Gyula, Hongarije
        • Bekes County Pandy Kalman Hospital, 1st Department of Medicine, Hematology
      • Kaposvar, Hongarije
        • Kaposi Mór County Teaching Hospital
      • Szeged, Hongarije
        • University of Szeged, Albert Szent-Gyorgyi Clinical Center, Koranyi fasor 6
  • Italië
      • Florence, Italië
        • Careggi University Hospital
      • Pavia, Italië
        • Foundation IRCCS Policlinico San Matteo
  • Oekraïne
      • Cherkasy, Oekraïne
        • Cherkasy Regional Oncology Center, Regional Treatment and Diagnostics Hematology Center
      • Dnipropetrovsk, Oekraïne
        • Dnipropetrovsk City Multispecialty Clinical Hospital #4
      • Kiev, Oekraïne
        • National Research Center for Radiation Medicine, Institute of Clinical Radiology
      • Lviv, Oekraïne
        • Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine
      • Zhytomyr, Oekraïne
        • O.F. Herbachevskyi Regional Clinical Hospital
  • Oostenrijk
      • Graz, Oostenrijk
        • LKH Graz
      • Innsbruck, Oostenrijk
        • University Hospital Innsbruck
      • Linz, Oostenrijk
        • Elisabethinen Hospital Linz
      • Salzburg, Oostenrijk
        • Salzburg Regional Hospital
      • Vienna, Oostenrijk
        • Medical University Vienna
      • Vienna, Oostenrijk
        • Hanusch Hospital
      • Wels, Oostenrijk
        • Hospital Wels-Grieskirchen
  • Polen
      • Katowice, Polen
        • Andrzej Mielecki Independent Public Clinical Hospital of Medical University of Silesia in Katowice
      • Krakow, Polen
        • University Hospital in Cracow
      • Lublin, Polen
        • Independent Public Teaching Hospital No.1 in Lublin
      • Rzeszow, Polen
        • Fryderyk Chopin Provincial Specialized Hospital
      • Torun, Polen
        • Nicolaus Copernicus Municipal Specialist Hospital
      • Warsaw, Polen
        • Institute of Hematology and Transfusion Medicine
  • Roemenië
      • Brasov, Roemenië
        • Emergency Clinical County Hospital Brasov
      • Bucharest, Roemenië
        • Bucharest University Emergency Hospital
      • Bucharest, Roemenië
        • Coltea Clinical Hospital
      • Cluj-Napoca, Roemenië
        • "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Institute of Oncology
  • Russische Federatie
      • Petrozavodsk, Russische Federatie
        • Baranov Republican Hospital
      • Samara, Russische Federatie
        • Samara Kalinin Regional Clinical Hospital
      • St. Petersburg, Russische Federatie
        • First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
      • Syktyvkar, Russische Federatie
        • Komi Republican Oncology Center
      • Tula, Russische Federatie
        • Tula Regional Clinical Hospital
      • Yaroslavl, Russische Federatie
        • Yaroslavl Regional Clinical Hospital
  • Slowakije
      • Banska Bystrica, Slowakije
        • University Hospital with Outpatient Clinic F.D. Roosevelt
      • Bratislava, Slowakije
        • Saint Cyril and Metod University Hospital Bratislava
  • Spanje
      • Barcelona, Spanje
        • Hospital Del Mar
      • Barcelona, Spanje
        • Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
  • Tsjechische Republiek
      • Brno, Tsjechische Republiek
        • University Hospital Brno
      • Hradec Kralove, Tsjechische Republiek
        • University Hospital Hradec Kralove
      • Prague, Tsjechische Republiek
        • Institute of Hematology and Blood Transfusion
      • Prague, Tsjechische Republiek
        • University Hospital Kralovske Vinohrady
      • Prague, Tsjechische Republiek
        • University Hospital Motol

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. 18 jaar of ouder
  2. Diagnose van Polycythaemia Vera volgens de WHO 2008-criteria (Barbui et al, 2011) met de verplichte aanwezigheid van JAK2V617F-mutatie als het belangrijkste ziektecriterium.

  3. Voor niet eerder met cytoreductie behandelde patiënten - gedocumenteerde behoefte aan cytoreductieve behandeling

    - leukocytose (WBC>10G/L voor twee metingen binnen één week)

  4. Voor patiënten die momenteel worden behandeld of voorbehandeld met HU, alle volgende criteria:

    • non-responders zijn (zoals gedefinieerd door de responscriteria voor het primaire eindpunt)
    • totale behandelduur HU korter dan drie jaar
    • geen gedocumenteerde weerstand of intolerantie zoals gedefinieerd door gewijzigde criteria van Barosi et al, 2009
  5. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) scoort 0-7 op beide subschalen
  6. Patiënten met een HADS-score van 8 tot en met 10 op een of beide subschalen kunnen in aanmerking komen na psychiatrisch onderzoek dat de klinische significantie van de waargenomen symptomen in de context van mogelijke behandeling met een interferon-alfa uitsluit.
  7. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

  1. Elke systematische cytoreductie voor deelname aan PV voorafgaand aan de studie, met uitzondering van HU voor korter dan 3 jaar (zie respectieve inclusiecriteria)
  2. Elke contra-indicatie voor een van de IMP's (gepegyleerd interferon of hydroxyureum) of hun hulpstoffen
  3. Elke systemische blootstelling aan een niet-gepegyleerd of gepegyleerd interferon-alfa
  4. Gedocumenteerde auto-immuunziekte bij screening of in de medische geschiedenis
  5. Klinisch relevante longinfiltraten, pneumonie en pneumonitis bij screening
  6. Systemische infecties, b.v. hepatitis B, hepatitis C of HIV bij screening
  7. Bekende PV-gerelateerde trombo-embolische complicaties in de buikstreek (bijv. poortadertrombose, Budd-chiari-syndroom) en/of splenectomie in de medische voorgeschiedenis
  8. Elk onderzoeksgeneesmiddel minder dan 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of niet hersteld van de effecten van eerdere toediening van een onderzoeksgeneesmiddel
  9. Geschiedenis of aanwezigheid van depressie die behandeling met antidepressiva vereist
  10. HADS-score gelijk aan of hoger dan 11 op een of beide subschalen
  11. Elk risico op zelfmoord bij screening of eerdere zelfmoordpogingen
  12. Elke significante morbiditeit of afwijking die de deelname aan het onderzoek kan verstoren
  13. Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zich kunnen voortplanten en mannen die geen effectieve anticonceptiemiddelen gebruiken
  14. Geschiedenis van misbruik van werkzame stoffen of alcohol in het afgelopen jaar
  15. Bewijs van ernstige retinopathie (bijv. cytomegalovirus retinitis, maculaire degeneratie) of klinisch relevante oftalmologische aandoening (door diabetes mellitus of hypertensie)
  16. Schildklierdisfunctie niet voldoende onder controle
  17. Patiënten testten positief met TgAb en/of TPOAb bij screening
  18. Geschiedenis van grote orgaantransplantaties
  19. Geschiedenis van ongecontroleerde ernstige convulsies
  20. Leukocytopenie op het moment van screening
  21. Trombocytopenie op het moment van screening
  22. Geschiedenis van kwaadaardige ziekten, inclusief solide tumoren en hematologische maligniteiten (behalve basaalcel- en plaveiselcelcarcinomen van de huid en carcinoma in situ van de cervix die volledig zijn weggesneden en als genezen worden beschouwd) in de afgelopen 3 jaar

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Hydroxyureum
Hydroxyurea-capsules (elk 500 mg). Dagelijkse inname van doses van 500 mg Q2D tot 3000 mg QD
Geneesmiddel: Hydroxyureum
Hydroyurea-capsules dagelijks ingenomen po
Andere namen:
  • HU
  • Hydroxycarbamide
  • merknaam Litalir (of andere)
Experimenteel: Peg-P-IFN-alfa-2b (AOP2014)
Peg-P-IFN-alpha-2b van 50 mcg tot max. 500 mcg, om de week gegeven als één subcutane injectie
Geneesmiddel: Peg-P-IFN-alfa-2b (AOP2014)
Gepegyleerd interferon alfa 2b gegeven Q2W als SC injectie
Andere namen:
  • P1101
  • AOP2014

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Ziekte responspercentage
Tijdsspanne: Maand 12
Ziekteresponspercentage wordt gedefinieerd als hematocriet <45% zonder aderlating (minstens 3 maanden sinds de laatste aderlating), bloedplaatjes <400 G/L, leukocyten <10 G/L en normale miltgrootte
Maand 12

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Ziekte reactie
Tijdsspanne: op maand 3, 6 en 9
op maand 3, 6 en 9
JAK2 allelische belasting verandert
Tijdsspanne: op maand 6 en 12
op maand 6 en 12
tijd om te reageren
Tijdsspanne: van opname tot bevestiging van de eerste reactie
wordt gemeten tijdens de onderzoeksperiode van 12 maanden
van opname tot bevestiging van de eerste reactie
duur van de reactie
Tijdsspanne: tijdens de 12 maanden studieduur
vanaf de eerste gedocumenteerde reactie op studie
tijdens de 12 maanden studieduur
aantal aderlatingen
Tijdsspanne: vanaf opname tot maand 12
vanaf opname tot maand 12
bloed parameters
Tijdsspanne: vanaf opname tot maand 12
tweewekelijks
vanaf opname tot maand 12
milt grootte
Tijdsspanne: op maand 3, 6, 9 en 12
zowel centraal (geblindeerde beoordeling) als lokaal
op maand 3, 6, 9 en 12
ziektegerelateerde symptomen
Tijdsspanne: vanaf opname tot maand 12
tweewekelijks
vanaf opname tot maand 12
ongewenste gebeurtenissen
Tijdsspanne: vanaf opname tot maand 12
tweewekelijks
vanaf opname tot maand 12
protocolspecifieke ongewenste voorvallen van speciaal belang
Tijdsspanne: vanaf opname tot maand 12
tweewekelijks
vanaf opname tot maand 12

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

AOP Orphan Pharmaceuticals AG

Medewerkers

PharmaEssentia (Co-Sponsor for USA)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Heinz Gisslinger, MD, Medical University of Vienna

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 september 2013

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 juli 2016

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 juli 2016

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

6 september 2013

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

20 september 2013

Eerst geplaatst (Schatting)

25 september 2013

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

28 november 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

24 november 2016

Laatst geverifieerd

1 november 2016

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • PROUD-PV
  • 2012-005259-18 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren