Pegylert interferon Alpha-2b versus Hydroxyurea i Polycytemia Vera (PROUD-PV)
En randomisert, åpen, multisenter, kontrollert, parallell arm, fase III-studie som vurderer effektiviteten og sikkerheten til AOP2014 vs. Hydroxyurea hos pasienter med polycytemi Vera
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Hydroxyurea er et etablert førstelinjebehandlingsalternativ som for tiden er godkjent i flere europeiske land for Polycythemia Vera (PV)-pasienter som trenger cytoreduktiv terapi (Barbui et al, 2011). Kliniske studier har vist at HU er et effektivt medikament for å forebygge trombose i PV sammenlignet med flebotomi (Michiels et al, 1999).
Hovedbekymringen ved langtidsbehandling med HU er dens potensielle leukemogenisitet: basert på virkningsmekanismen kan HU potensielt akselerere akkumuleringen av mutasjoner i DNA og øke risikoen for leukemisk transformasjon (Dingli et Tefferi, 2006). Imidlertid er det foreløpig ingen klare kliniske data som bekrefter leukemogenisiteten til HU hos pasienter med PV (Tefferi, 2012).
Selv om IFN-alfa har vist sin aktivitet i PV på 1980-tallet, anses det fortsatt som en eksperimentell behandling i Europa på grunn av avventende godkjenning for denne indikasjonen (Barbui et al, 2011). Det induserer store eller fullstendige molekylære remisjoner hos pasienter med PV ledsaget av en reduksjon i risikoen for trombose og blødning - de viktigste determinantene for sykelighet ved denne indikasjonen (Hasselbalch, 2011). Imidlertid tolereres kun lave doser, og betydelige bivirkninger fra langvarig bruk kan begrense nytten.
Pegylerte interferoner tolereres bedre og er de foretrukne behandlingsalternativene hos PV-pasienter (Kiladjian et al, 2008) til tross for mangelen på bevis basert på godt utformede randomiserte kontrollerte kliniske studier.
AOP2014 er et neste generasjons pegylert interferon (Peg-P-IFN-alpha-2b), med tillegg av prolin i den N-terminale enden.
AOP2014 undertrykker som alt interferon den ondartede klonen som forårsaker PV og forventes deretter å muligens utsette utbruddet av eller unngå langsiktige følgetilstander av PV. I tillegg bør en reduksjon i frekvensen av flebotomi oppnås. Peg-P-IFN-alpha-2b kan potensielt ha en positiv innvirkning på å redusere frafallsraten sammenlignet med konvensjonelle IFN-er. Det forventes at den reduserte administreringsfrekvensen av AOP2014 vil bidra til høyere etterlevelsesrater.
Den maksimale tolererte dosen samt sikkerheten, effekten og farmakokinetikken til AOP2014 ble vurdert i en fase I/II-studie hos pasienter med PV. Etter at 24 evaluerbare pasienter hadde gått inn i fase I-dosefinnende delen, ble MTD definert til nivået 540 µg administrert annenhver uke. Ytterligere 27 pasienter ble rekruttert for å videre undersøke medikamentets effekt og sikkerhet ved PV. Effektresultatene av AOP2014 var lovende. Ved besøk 18 hadde 53,0 % av pasientene oppnådd fullstendig respons (12 evaluerbare pasienter). Bivirkninger var håndterbare og gjorde det sjelden nødvendig med seponering av behandlingen.
AOP2014 ble vist å ha en forlenget plasmahalveringstid med en samtidig økning i AUC. Dette forventes å øke det terapeutiske vinduet til peg-IFN-alpha-2b.
Sikkerhetsprofilen til type I interferon alfa antas å være godt karakterisert etter klinisk erfaring i nesten 20 år. Siden dosen er nøye titrert til den optimale effektive dosen, forventes ingen ytterligere risiko for pasientene. HU, IMP-komparatoren i studien, er standard referansebehandling i PV.
Denne fase III-studien ble designet for å sammenligne, for første gang, effektiviteten og sikkerheten til HU med et pegylert prolin-interferon alfa-2b (AOP2014) hos pasienter med PV. To populasjoner vil bli vurdert: HU-naive pasienter og pasienter behandlet eller forhåndsbehandlet med HU i mindre enn 3 år, som ikke responderer på HU-behandling (i henhold til kriteriene i denne protokollen).
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Brussels, Belgia
- Centre du Cancer et D'hematologie
-
Edegem, Belgia
- UZA, Antwerp University Hospital
-
Leuven, Belgia
- UZ Leuven
-
Liège, Belgia
- Haematolgy, University of Liège
-
-
-
-
-
Plovdiv, Bulgaria
- University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveti Georgi"
-
Sofia, Bulgaria
- Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases
-
Varna, Bulgaria
- Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveta Marina"
-
Vratsa, Bulgaria
- Multiprofile Hospital for Active Treatment - Hristo Botev, Vratsa, First Department of Internal Medicine
-
-
-
-
-
Petrozavodsk, Den russiske føderasjonen
- Baranov Republican Hospital
-
Samara, Den russiske føderasjonen
- Samara Kalinin Regional Clinical Hospital
-
St. Petersburg, Den russiske føderasjonen
- First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
-
Syktyvkar, Den russiske føderasjonen
- Komi Republican Oncology Center
-
Tula, Den russiske føderasjonen
- Tula Regional Clinical Hospital
-
Yaroslavl, Den russiske føderasjonen
- Yaroslavl Regional Clinical Hospital
-
-
-
-
-
Marseilles, Frankrike
- Institute Paoli-Calmettes
-
Paris, Frankrike
- Hospital Saint-Louis
-
Poitiers, Frankrike
- Clinical Research Center CIC
-
-
-
-
-
Florence, Italia
- Careggi University Hospital
-
Pavia, Italia
- Foundation IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
-
-
-
Katowice, Polen
- Andrzej Mielecki Independent Public Clinical Hospital of Medical University of Silesia in Katowice
-
Krakow, Polen
- University Hospital in Cracow
-
Lublin, Polen
- Independent Public Teaching Hospital No.1 in Lublin
-
Rzeszow, Polen
- Fryderyk Chopin Provincial Specialized Hospital
-
Torun, Polen
- Nicolaus Copernicus Municipal Specialist Hospital
-
Warsaw, Polen
- Institute of Hematology and Transfusion Medicine
-
-
-
-
-
Brasov, Romania
- Emergency Clinical County Hospital Brasov
-
Bucharest, Romania
- Bucharest University Emergency Hospital
-
Bucharest, Romania
- Coltea Clinical Hospital
-
Cluj-Napoca, Romania
- "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Institute of Oncology
-
-
-
-
-
Banska Bystrica, Slovakia
- University Hospital with Outpatient Clinic F.D. Roosevelt
-
Bratislava, Slovakia
- Saint Cyril and Metod University Hospital Bratislava
-
-
-
-
-
Barcelona, Spania
- Hospital del Mar
-
Barcelona, Spania
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
-
-
-
-
-
Brno, Tsjekkisk Republikk
- University Hospital Brno
-
Hradec Kralove, Tsjekkisk Republikk
- University Hospital Hradec Kralove
-
Prague, Tsjekkisk Republikk
- Institute of Hematology and Blood Transfusion
-
Prague, Tsjekkisk Republikk
- University Hospital Kralovske Vinohrady
-
Prague, Tsjekkisk Republikk
- University Hospital Motol
-
-
-
-
-
Aachen, Tyskland
- Aachen University Hospital, Medical Clinic IV
-
Bonn, Tyskland
- University Hospital Bonn, Center for Internal Medicine, Medical Clinic and Outpatient Clinic III
-
Dresden, Tyskland
- University Hospital Carl Gustav Carus, Medical Clinic and Polyclinic I
-
-
-
-
-
Cherkasy, Ukraina
- Cherkasy Regional Oncology Center, Regional Treatment and Diagnostics Hematology Center
-
Dnipropetrovsk, Ukraina
- Dnipropetrovsk City Multispecialty Clinical Hospital #4
-
Kiev, Ukraina
- National Research Center for Radiation Medicine, Institute of Clinical Radiology
-
Lviv, Ukraina
- Institute of blood pathology and transfusion medicine
-
Zhytomyr, Ukraina
- O.F. Herbachevskyi Regional Clinical Hospital
-
-
-
-
-
Budapest, Ungarn
- St Istvan and St Laszlo Hospital of Budapest
-
Debrecen, Ungarn
- University of Debrecen
-
Gyula, Ungarn
- Bekes County Pandy Kalman Hospital, 1st Department of Medicine, Hematology
-
Kaposvar, Ungarn
- Kaposi Mór County Teaching Hospital
-
Szeged, Ungarn
- University of Szeged, Albert Szent-Gyorgyi Clinical Center, Koranyi fasor 6
-
-
-
-
-
Graz, Østerrike
- LKH Graz
-
Innsbruck, Østerrike
- University Hospital Innsbruck
-
Linz, Østerrike
- Elisabethinen Hospital Linz
-
Salzburg, Østerrike
- Salzburg Regional Hospital
-
Vienna, Østerrike
- Medical University Vienna
-
Vienna, Østerrike
- Hanusch Hospital
-
Wels, Østerrike
- Hospital Wels-Grieskirchen
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- 18 år eller eldre
- Diagnose av polycytemi Vera i henhold til WHO 2008-kriteriene (Barbui et al, 2011) med obligatorisk tilstedeværelse av JAK2V617F-mutasjon som hovedsykdomskriterium.
For tidligere cytoreduksjons ubehandlede pasienter - dokumentert behov for cytoreduktiv behandling
- leukocytose (WBC>10G/L for to målinger innen en uke)
For pasienter som for tiden er behandlet eller forhåndsbehandlet med HU, alle følgende kriterier:
- være non-respondere (som definert av responskriteriene for primært endepunkt)
- total HU-behandlingsvarighet kortere enn tre år
- ingen dokumentert resistens eller intoleranse som definert av modifiserte Barosi et al, 2009 kriterier
- Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) skårer 0-7 på begge underskalaer
- Pasienter med HADS-score på 8-10 inklusive på en av eller begge underskalaene kan være kvalifisert etter psykiatrisk vurdering som utelukker klinisk betydning av de observerte symptomene i sammenheng med potensiell behandling med et interferon alfa
- Signert skriftlig informert samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Enhver systematisk cytoreduksjon for PV tidligere studiestart med unntak av HU i kortere enn 3 år (se respektive inklusjonskriterium)
- Enhver kontraindikasjon for noen av IMPene (pegylert interferon eller hydroksyurea) eller hjelpestoffene deres
- All systemisk eksponering for et ikke-pegylert eller pegylert interferon alfa
- Dokumentert autoimmun sykdom ved screening eller i sykehistorien
- Klinisk relevante lungeinfiltrater, lungebetennelse og pneumonitt ved screening
- Systemiske infeksjoner, f.eks. hepatitt B, hepatitt C eller HIV ved screening
- Kjente PV-relaterte tromboemboliske komplikasjoner i mageområdet (f. portalvenetrombose, Budd-chiari syndrom) og/eller splenektomi i sykehistorien
- Ethvert undersøkelseslegemiddel mindre enn 6 uker før den første dosen av studiemedikamentet eller ikke gjenvunnet fra effekten av tidligere administrasjon av et undersøkelsesmiddel
- Anamnese eller tilstedeværelse av depresjon som krever behandling med antidepressiva
- HADS-score lik eller over 11 på en av eller begge underskalaene
- Eventuell risiko for selvmord ved screening eller tidligere selvmordsforsøk
- Enhver betydelig sykelighet eller abnormitet som kan forstyrre studiedeltakelsen
- Graviditet og ammende kvinner med reproduksjonspotensial og menn som ikke bruker effektive prevensjonsmidler
- Historie om misbruk av aktivt stoff eller alkohol i løpet av det siste året
- Bevis på alvorlig retinopati (f.eks. cytomegalovirus retinitt, makuladegenerasjon) eller klinisk relevant oftalmologisk lidelse (på grunn av diabetes mellitus eller hypertensjon)
- Skjoldbrusk dysfunksjon ikke tilstrekkelig kontrollert
- Pasienter testet positivt med TgAb og/eller TPOAb ved screening
- Historie om større organtransplantasjoner
- Anamnese med ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse
- Leukocytopeni på tidspunktet for screening
- Trombocytopeni på tidspunktet for screening
- Anamnese med ondartet sykdom, inkludert solide svulster og hematologiske maligniteter (unntatt basalcelle- og plateepitelkarsinomer i huden og karsinom in situ i livmorhalsen som er fullstendig skåret ut og anses som helbredet) i løpet av de siste 3 årene
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: Hydroxyurea
Hydroxyurea-kapsler (500 mg hver).
Daglig inntak av doser fra 500 mg Q2D til 3000 mg QD
|
Hydroyurea kapsler tatt daglig po
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Peg-P-IFN-alpha-2b (AOP2014)
Peg-P-IFN-alpha-2b ved 50 mcg til maks 500 mcg, gitt annenhver uke som én subkutan injeksjon
|
Pegylert interferon alfa 2b gitt Q2W som SC-injeksjon
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sykdomsresponsrate
Tidsramme: Måned 12
|
Sykdomsresponsrate er definert som hematokrit <45 % uten flebotomi (minst 3 måneder siden siste flebotomi), blodplater <400 G/L, leukocytter <10 G/L og normal miltstørrelse
|
Måned 12
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sykdomsrespons
Tidsramme: i måned 3, 6 og 9
|
i måned 3, 6 og 9
|
|
|
JAK2 alleliske byrdeendringer
Tidsramme: i måned 6 og 12
|
i måned 6 og 12
|
|
|
tid til å svare
Tidsramme: fra inkludering til første svarbekreftelse
|
vil bli målt i løpet av studietiden på 12 måneder
|
fra inkludering til første svarbekreftelse
|
|
varighet av respons
Tidsramme: i løpet av 12 måneders studietid
|
fra den første dokumenterte responsen på studien
|
i løpet av 12 måneders studietid
|
|
antall flebotomier
Tidsramme: fra inkludering til måned 12
|
fra inkludering til måned 12
|
|
|
blodparametre
Tidsramme: fra inkludering til måned 12
|
annenhver uke
|
fra inkludering til måned 12
|
|
milt størrelse
Tidsramme: i måned 3, 6, 9 og 12
|
både sentralt (blindet vurdering) og lokalt
|
i måned 3, 6, 9 og 12
|
|
sykdomsrelaterte symptomer
Tidsramme: fra inkludering til måned 12
|
annenhver uke
|
fra inkludering til måned 12
|
|
uønskede hendelser
Tidsramme: fra inkludering til måned 12
|
annenhver uke
|
fra inkludering til måned 12
|
|
protokollspesifikke bivirkninger av spesiell interesse
Tidsramme: fra inkludering til måned 12
|
annenhver uke
|
fra inkludering til måned 12
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Heinz Gisslinger, MD, Medical University of Vienna
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Benmargssykdommer
- Hematologiske sykdommer
- Myeloproliferative lidelser
- Benmargsneoplasmer
- Hematologiske neoplasmer
- Polycytemi Vera
- Polycytemi
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antivirale midler
- Nukleinsyresyntesehemmere
- Enzymhemmere
- Antineoplastiske midler
- Antisickling midler
- Interferon alfa-2
- Hydroxyurea
- Peginterferon alfa-2b
Andre studie-ID-numre
- PROUD-PV
- 2012-005259-18 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .