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Interferón pegilado alfa-2b versus hidroxiurea en policitemia vera (PROUD-PV)

24 de noviembre de 2016 actualizado por: AOP Orphan Pharmaceuticals AG

Un estudio de fase III aleatorizado, abierto, multicéntrico, controlado, de brazos paralelos que evalúa la eficacia y la seguridad de AOP2014 frente a la hidroxiurea en pacientes con policitemia vera

Estudio de fase III para comparar la eficacia y la seguridad del novedoso interferón alfa 2b monopegilado AOP2014 frente a la hidroxiurea (la terapia actualmente autorizada para esta enfermedad). Tratamiento de un año de pacientes con policitemia vera. El objetivo es demostrar la no inferioridad de AOP2014 frente a HU en términos de tasa de respuesta de la enfermedad tanto en pacientes sin tratamiento previo con HU como en pacientes actualmente tratados, diagnosticados con policitemia vera. La respuesta se mide como la normalización de los parámetros de laboratorio clave, así como el tamaño normalizado del bazo.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

La hidroxiurea es una opción de tratamiento de primera línea establecida actualmente aprobada en varios países europeos para pacientes con policitemia vera (PV) que requieren una terapia citorreductora (Barbui et al, 2011). Los ensayos clínicos han demostrado que la HU es un fármaco eficaz para prevenir la trombosis en la PV en comparación con la flebotomía (Michiels et al, 1999).

La principal preocupación de un tratamiento a largo plazo con HU es su posible leucemogenicidad: según el mecanismo de acción, la HU puede acelerar potencialmente la acumulación de mutaciones en el ADN y aumentar el riesgo de transformación leucémica (Dingli et Tefferi, 2006). Sin embargo, actualmente no hay datos clínicos claros para confirmar la leucemogenicidad de HU en pacientes con PV (Tefferi, 2012).

Aunque el IFN-alfa ha mostrado su actividad en la PV en la década de 1980, todavía se considera un tratamiento experimental en Europa debido a que está pendiente de aprobación en esta indicación (Barbui et al, 2011). Induce remisiones moleculares importantes o completas en pacientes con PV acompañadas de una reducción del riesgo de trombosis y hemorragia, los principales determinantes de la morbilidad en esta indicación (Hasselbalch, 2011). Sin embargo, solo se toleran dosis bajas y los efectos adversos significativos del uso a largo plazo pueden limitar su utilidad.

Los interferones pegilados se toleran mejor y son las opciones preferidas de tratamiento en pacientes con PV (Kiladjian et al, 2008) a pesar de la falta de evidencia basada en estudios clínicos controlados aleatorios bien diseñados.

AOP2014 es un interferón pegilado de próxima generación (Peg-P-IFN-alfa-2b), con la adición de prolina en el extremo N-terminal.

AOP2014, como todos los interferones, suprime el clon maligno que causa la PV y, en consecuencia, se espera que posponga la aparición de la PV o evite las secuelas a largo plazo. Además, se debe lograr una reducción en la frecuencia de las flebotomías. El peg-P-IFN-alpha-2b podría potencialmente tener un impacto positivo en la reducción de la tasa de abandono en comparación con los IFN convencionales. Se espera que la frecuencia reducida de administración de AOP2014 contribuya a tasas de cumplimiento más altas.

La dosis máxima tolerada así como la seguridad, eficacia y farmacocinética de AOP2014 se evaluaron en un estudio de fase I/II en pacientes con PV. Después de que 24 pacientes evaluables entraran en la parte de búsqueda de dosis de Fase I, la MTD se definió en el nivel de 540 µg administrados cada dos semanas. Se reclutaron otros 27 pacientes para investigar más a fondo la eficacia y seguridad del fármaco en la PV. Los resultados de eficacia de AOP2014 fueron prometedores. En la visita 18, el 53,0 % de los pacientes habían alcanzado una respuesta completa (12 pacientes evaluables). Los eventos adversos fueron manejables y rara vez requirieron la interrupción del tratamiento.

Se demostró que AOP2014 tiene una vida media plasmática prolongada con un aumento concomitante en el AUC. Se espera que esto mejore la ventana terapéutica de peg-IFN-alfa-2b.

Se cree que el perfil de seguridad de los interferones alfa de tipo I está bien caracterizado después de la experiencia clínica durante casi 20 años. Dado que la dosis se ajusta cuidadosamente a la dosis efectiva óptima, no se esperan riesgos adicionales para los pacientes. HU, el comparador IMP en el estudio, es el tratamiento de referencia estándar en PV.

Este estudio de fase III fue diseñado para comparar, por primera vez, la eficacia y seguridad de HU con un interferón-alfa-2b de prolina pegilado (AOP2014) en pacientes con PV. Se evaluarán dos poblaciones: pacientes naïve de HU y pacientes actualmente tratados o pretratados con HU durante menos de 3 años, que no respondan al tratamiento de HU (según criterios de este protocolo).

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

257

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Aachen, Alemania
        • Aachen University Hospital, Medical Clinic IV
      • Bonn, Alemania
        • University Hospital Bonn, Center for Internal Medicine, Medical Clinic and Outpatient Clinic III
      • Dresden, Alemania
        • University Hospital Carl Gustav Carus, Medical Clinic and Polyclinic I
  • Austria
      • Graz, Austria
        • LKH Graz
      • Innsbruck, Austria
        • University Hospital Innsbruck
      • Linz, Austria
        • Elisabethinen Hospital Linz
      • Salzburg, Austria
        • Salzburg Regional Hospital
      • Vienna, Austria
        • Medical University Vienna
      • Vienna, Austria
        • Hanusch Hospital
      • Wels, Austria
        • Hospital Wels-Grieskirchen
  • Bulgaria
      • Plovdiv, Bulgaria
        • University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveti Georgi"
      • Sofia, Bulgaria
        • Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases
      • Varna, Bulgaria
        • Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveta Marina"
      • Vratsa, Bulgaria
        • Multiprofile Hospital for Active Treatment - Hristo Botev, Vratsa, First Department of Internal Medicine
  • Bélgica
      • Brussels, Bélgica
        • Centre du Cancer et D'hematologie
      • Edegem, Bélgica
        • UZA, Antwerp University Hospital
      • Leuven, Bélgica
        • UZ Leuven
      • Liège, Bélgica
        • Haematolgy, University of Liège
  • Eslovaquia
      • Banska Bystrica, Eslovaquia
        • University Hospital with Outpatient Clinic F.D. Roosevelt
      • Bratislava, Eslovaquia
        • Saint Cyril and Metod University Hospital Bratislava
  • España
      • Barcelona, España
        • Hospital del Mar
      • Barcelona, España
        • Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
  • Federación Rusa
      • Petrozavodsk, Federación Rusa
        • Baranov Republican Hospital
      • Samara, Federación Rusa
        • Samara Kalinin Regional Clinical Hospital
      • St. Petersburg, Federación Rusa
        • First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
      • Syktyvkar, Federación Rusa
        • Komi Republican Oncology Center
      • Tula, Federación Rusa
        • Tula Regional Clinical Hospital
      • Yaroslavl, Federación Rusa
        • Yaroslavl Regional Clinical Hospital
  • Francia
      • Marseilles, Francia
        • Institute Paoli-Calmettes
      • Paris, Francia
        • Hôspital Saint-Louis
      • Poitiers, Francia
        • Clinical Research Center CIC
  • Hungría
      • Budapest, Hungría
        • St Istvan and St Laszlo Hospital of Budapest
      • Debrecen, Hungría
        • University of Debrecen
      • Gyula, Hungría
        • Bekes County Pandy Kalman Hospital, 1st Department of Medicine, Hematology
      • Kaposvar, Hungría
        • Kaposi Mór County Teaching Hospital
      • Szeged, Hungría
        • University of Szeged, Albert Szent-Gyorgyi Clinical Center, Koranyi fasor 6
  • Italia
      • Florence, Italia
        • Careggi University Hospital
      • Pavia, Italia
        • Foundation IRCCS Policlinico San Matteo
  • Polonia
      • Katowice, Polonia
        • Andrzej Mielecki Independent Public Clinical Hospital of Medical University of Silesia in Katowice
      • Krakow, Polonia
        • University Hospital in Cracow
      • Lublin, Polonia
        • Independent Public Teaching Hospital No.1 in Lublin
      • Rzeszow, Polonia
        • Fryderyk Chopin Provincial Specialized Hospital
      • Torun, Polonia
        • Nicolaus Copernicus Municipal Specialist Hospital
      • Warsaw, Polonia
        • Institute of Hematology and Transfusion Medicine
  • República Checa
      • Brno, República Checa
        • University Hospital Brno
      • Hradec Kralove, República Checa
        • University Hospital Hradec Kralove
      • Prague, República Checa
        • Institute of Hematology and Blood Transfusion
      • Prague, República Checa
        • University Hospital Kralovske Vinohrady
      • Prague, República Checa
        • University Hospital Motol
  • Rumania
      • Brasov, Rumania
        • Emergency Clinical County Hospital Brasov
      • Bucharest, Rumania
        • Bucharest University Emergency Hospital
      • Bucharest, Rumania
        • Coltea Clinical Hospital
      • Cluj-Napoca, Rumania
        • "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Institute of Oncology
  • Ucrania
      • Cherkasy, Ucrania
        • Cherkasy Regional Oncology Center, Regional Treatment and Diagnostics Hematology Center
      • Dnipropetrovsk, Ucrania
        • Dnipropetrovsk City Multispecialty Clinical Hospital #4
      • Kiev, Ucrania
        • National Research Center for Radiation Medicine, Institute of Clinical Radiology
      • Lviv, Ucrania
        • Institute of blood pathology and transfusion medicine
      • Zhytomyr, Ucrania
        • O.F. Herbachevskyi Regional Clinical Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. 18 años o más
  2. Diagnóstico de policitemia vera según los criterios de la OMS de 2008 (Barbui et al, 2011) con la presencia obligatoria de la mutación JAK2V617F como criterio principal de la enfermedad.

  3. Para pacientes no tratados previamente con citorreducción: necesidad documentada de tratamiento con citorreducción

    - leucocitosis (WBC>10G/L para dos mediciones en una semana)

  4. Para pacientes actualmente tratados o pretratados con HU, todos los siguientes criterios:

    • ser no respondedores (según lo definido por los criterios de respuesta para el criterio de valoración principal)
    • duración total del tratamiento de HU inferior a tres años
    • sin resistencia o intolerancia documentadas según lo definido por los criterios modificados de Barosi et al, 2009
  5. Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) puntuación 0-7 en ambas subescalas
  6. Los pacientes con una puntuación HADS de 8 a 10 inclusive en cualquiera de las subescalas o en ambas pueden ser elegibles después de una evaluación psiquiátrica que excluya la importancia clínica de los síntomas observados en el contexto de un tratamiento potencial con un interferón alfa.
  7. Consentimiento informado por escrito firmado

Criterio de exclusión:

  1. Cualquier citorreducción sistemática para PV antes del ingreso al estudio con excepción de HU por menos de 3 años (consulte el criterio de inclusión respectivo)
  2. Cualquier contraindicación a cualquiera de los IMP (interferón pegilado o hidroxiurea) o sus excipientes
  3. Cualquier exposición sistémica a un interferón alfa no pegilado o pegilado
  4. Enfermedad autoinmune documentada en el cribado o en la historia clínica
  5. Infiltrados pulmonares clínicamente relevantes, neumonía y neumonitis en la selección
  6. Infecciones sistémicas, p. hepatitis B, hepatitis C o VIH en la detección
  7. Complicaciones tromboembólicas conocidas relacionadas con la PV en el área abdominal (p. trombosis de la vena porta, síndrome de Budd-chiari) y/o esplenectomía en la historia clínica
  8. Cualquier fármaco en investigación menos de 6 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio o no recuperado de los efectos de la administración previa de cualquier agente en investigación
  9. Antecedentes o presencia de depresión que requiera tratamiento con antidepresivos
  10. Puntuación HADS igual o superior a 11 en una o ambas subescalas
  11. Cualquier riesgo de suicidio en la selección o intentos de suicidio previos
  12. Cualquier morbilidad o anormalidad significativa que pueda interferir con la participación en el estudio
  13. Mujeres embarazadas y lactantes en edad reproductiva y hombres que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces
  14. Antecedentes de abuso de sustancias activas o alcohol en el último año
  15. Evidencia de retinopatía grave (p. retinitis por citomegalovirus, degeneración macular) o trastorno oftalmológico clínicamente relevante (debido a diabetes mellitus o hipertensión)
  16. Disfunción tiroidea no controlada adecuadamente
  17. Pacientes que dieron positivo con TgAb y/o TPOAb en la selección
  18. Historia del trasplante de órganos importantes
  19. Antecedentes de trastorno convulsivo grave no controlado
  20. Leucocitopenia en el momento del cribado
  21. Trombocitopenia en el momento de la selección
  22. Antecedentes de enfermedad maligna, incluidos tumores sólidos y neoplasias hematológicas (excepto carcinomas de células basales y células escamosas de la piel y carcinoma in situ del cuello uterino que se extirparon por completo y se consideraron curados) en los últimos 3 años

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Comparador activo: Hidroxiurea
Cápsulas de hidroxiurea (500 mg cada una). Ingesta diaria de dosis de 500 mg Q2D a 3000 mg QD
Droga: Hidroxiurea
Cápsulas de hidroyurea tomadas diariamente po
Otros nombres:
  • HU
  • Hidroxicarbamida
  • nombre de marca Litalir (u otro)
Experimental: Peg-P-IFN-alfa-2b (AOP2014)
Peg-P-IFN-alfa-2b de 50 mcg a un máximo de 500 mcg, administrado cada dos semanas como una inyección subcutánea
Droga: Peg-P-IFN-alfa-2b (AOP2014)
Interferón pegilado alfa 2b administrado Q2W como inyección SC
Otros nombres:
  • P1101
  • AOP2014

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta a la enfermedad
Periodo de tiempo: Mes 12
La tasa de respuesta de la enfermedad se define como hematocrito <45% sin flebotomía (al menos 3 meses desde la última flebotomía), plaquetas <400 G/L, leucocitos <10 G/L y tamaño normal del bazo
Mes 12

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Respuesta a la enfermedad
Periodo de tiempo: en el mes 3, 6 y 9
en el mes 3, 6 y 9
Cambios en la carga alélica de JAK2
Periodo de tiempo: en el mes 6 y 12
en el mes 6 y 12
tiempo de respuesta
Periodo de tiempo: desde la inclusión hasta la confirmación de la primera respuesta
se medirá durante el período de estudio de 12 meses
desde la inclusión hasta la confirmación de la primera respuesta
duración de la respuesta
Periodo de tiempo: durante los 12 meses de duración del estudio
desde la primera respuesta documentada en el estudio
durante los 12 meses de duración del estudio
número de flebotomías
Periodo de tiempo: desde la inclusión hasta el mes 12
desde la inclusión hasta el mes 12
parámetros sanguíneos
Periodo de tiempo: desde la inclusión hasta el mes 12
quincenal
desde la inclusión hasta el mes 12
tamaño del bazo
Periodo de tiempo: al mes 3, 6, 9 y 12
tanto centralmente (evaluación ciega) como localmente
al mes 3, 6, 9 y 12
síntomas relacionados con la enfermedad
Periodo de tiempo: desde la inclusión hasta el mes 12
quincenal
desde la inclusión hasta el mes 12
eventos adversos
Periodo de tiempo: desde la inclusión hasta el mes 12
quincenal
desde la inclusión hasta el mes 12
eventos adversos específicos del protocolo de especial interés
Periodo de tiempo: desde la inclusión hasta el mes 12
quincenal
desde la inclusión hasta el mes 12

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

AOP Orphan Pharmaceuticals AG

Colaboradores

PharmaEssentia (Co-Sponsor for USA)

Investigadores

  • Investigador principal: Heinz Gisslinger, MD, Medical University of Vienna

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de septiembre de 2013

Finalización primaria (Actual)

1 de julio de 2016

Finalización del estudio (Actual)

1 de julio de 2016

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

6 de septiembre de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

20 de septiembre de 2013

Publicado por primera vez (Estimar)

25 de septiembre de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

28 de noviembre de 2016

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

24 de noviembre de 2016

Última verificación

1 de noviembre de 2016

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • PROUD-PV
  • 2012-005259-18 (Número EudraCT)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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