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Pegyliertes Interferon Alpha-2b versus Hydroxyharnstoff bei Polycythaemia Vera (PROUD-PV)

24. November 2016 aktualisiert von: AOP Orphan Pharmaceuticals AG

Eine randomisierte, offene, multizentrische, kontrollierte Parallelarm-Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von AOP2014 im Vergleich zu Hydroxyharnstoff bei Patienten mit Polycythaemia Vera

Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit des neuartigen monopegylierten Interferon alpha 2b AOP2014 mit Hydroxyharnstoff (der derzeit zugelassenen Therapie für diese Krankheit). Einjährige Behandlung von Patienten mit Polycythaemia vera. Ziel ist es, die Nichtunterlegenheit von AOP2014 gegenüber HU in Bezug auf die Ansprechrate auf die Krankheit sowohl bei HU-naiven als auch derzeit behandelten Patienten mit diagnostizierter Polycythemia Vera aufzuzeigen. Das Ansprechen wird als Normalisierung der wichtigsten Laborparameter sowie der normalisierten Milzgröße gemessen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hydroxyharnstoff ist eine etablierte Behandlungsoption der ersten Wahl, die derzeit in mehreren europäischen Ländern für Patienten mit Polycythaemia Vera (PV) zugelassen ist, die eine zytoreduktive Therapie benötigen (Barbui et al., 2011). Klinische Studien haben gezeigt, dass HU im Vergleich zur Phlebotomie ein wirksames Medikament zur Vorbeugung von Thrombosen bei PV ist (Michiels et al., 1999).

Das Hauptanliegen einer Langzeitbehandlung mit HU ist seine potenzielle Leukämogenität: Basierend auf dem Wirkmechanismus kann HU möglicherweise die Akkumulation von Mutationen in der DNA beschleunigen und das Risiko einer leukämischen Transformation erhöhen (Dingli et Tefferi, 2006). Allerdings gibt es derzeit keine eindeutigen klinischen Daten, die die Leukämogenität von HU bei Patienten mit PV bestätigen (Tefferi, 2012).

Obwohl IFN-alpha seine Aktivität bei PV in den 1980er Jahren gezeigt hat, wird es aufgrund der ausstehenden Zulassung in dieser Indikation in Europa immer noch als experimentelle Behandlung angesehen (Barbui et al., 2011). Es induziert große oder vollständige molekulare Remissionen bei Patienten mit PV, begleitet von einer Verringerung des Thrombose- und Blutungsrisikos – den wichtigsten Determinanten der Morbidität in dieser Indikation (Hasselbalch, 2011). Es werden jedoch nur geringe Dosen vertragen, und erhebliche Nebenwirkungen bei Langzeitanwendung können den Nutzen einschränken.

Pegylierte Interferone werden besser vertragen und sind die bevorzugten Behandlungsoptionen bei PV-Patienten (Kiladjian et al., 2008), trotz fehlender Evidenz basierend auf gut konzipierten randomisierten kontrollierten klinischen Studien.

AOP2014 ist ein pegyliertes Interferon der nächsten Generation (Peg-P-IFN-alpha-2b) mit dem Zusatz von Prolin am N-terminalen Ende.

AOP2014 unterdrückt wie alle Interferone den bösartigen Klon, der PV verursacht, und es wird erwartet, dass es in der Folge möglicherweise den Ausbruch von PV verzögert oder Langzeitfolgen von PV vermeidet. Zudem soll eine Reduktion der Aderlasshäufigkeit erreicht werden. Das Peg-P-IFN-alpha-2b könnte möglicherweise einen positiven Einfluss auf die Reduzierung der Drop-out-Rate im Vergleich zu herkömmlichen IFNs haben. Es wird erwartet, dass die reduzierte Verabreichungshäufigkeit von AOP2014 zu höheren Compliance-Raten beitragen wird.

Die maximal tolerierte Dosis sowie die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von AOP2014 wurden in einer Phase-I/II-Studie bei Patienten mit PV untersucht. Nachdem 24 auswertbare Patienten in den Dosisfindungsteil der Phase I eingetreten waren, wurde die MTD auf das Niveau von 540 µg definiert, das alle zwei Wochen verabreicht wurde. Weitere 27 Patienten wurden rekrutiert, um die Arzneimittelwirksamkeit und -sicherheit bei PV weiter zu untersuchen. Die Wirksamkeitsergebnisse von AOP2014 waren vielversprechend. Bei Visite 18 hatten 53,0 % der Patienten ein vollständiges Ansprechen erreicht (12 auswertbare Patienten). Die Nebenwirkungen waren beherrschbar und erforderten selten einen Abbruch der Behandlung.

Es wurde gezeigt, dass AOP2014 eine verlängerte Plasmahalbwertszeit bei gleichzeitigem Anstieg der AUC hat. Dadurch soll das therapeutische Fenster von Peg-IFN-alpha-2b erweitert werden.

Das Sicherheitsprofil von Interferonen alpha vom Typ I gilt nach fast 20-jähriger klinischer Erfahrung als gut charakterisiert. Da die Dosis sorgfältig auf die optimale wirksame Dosis titriert wird, sind keine zusätzlichen Risiken für die Patienten zu erwarten. HU, der IMP-Komparator in der Studie, ist die Standard-Referenzbehandlung bei PV.

Diese Phase-III-Studie wurde konzipiert, um erstmals die Wirksamkeit und Sicherheit von HU mit einem pegylierten Prolin-Interferon alpha-2b (AOP2014) bei Patienten mit PV zu vergleichen. Zwei Populationen werden bewertet: HU-naive Patienten und Patienten, die derzeit weniger als 3 Jahre mit HU behandelt oder vorbehandelt wurden und nicht auf eine HU-Behandlung ansprechen (gemäß den Kriterien in diesem Protokoll).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

257

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Brussels, Belgien
        • Centre du Cancer et D'hematologie
      • Edegem, Belgien
        • UZA, Antwerp University Hospital
      • Leuven, Belgien
        • UZ Leuven
      • Liège, Belgien
        • Haematolgy, University of Liège
  • Bulgarien
      • Plovdiv, Bulgarien
        • University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveti Georgi"
      • Sofia, Bulgarien
        • Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases
      • Varna, Bulgarien
        • Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveta Marina"
      • Vratsa, Bulgarien
        • Multiprofile Hospital for Active Treatment - Hristo Botev, Vratsa, First Department of Internal Medicine
  • Deutschland
      • Aachen, Deutschland
        • Aachen University Hospital, Medical Clinic IV
      • Bonn, Deutschland
        • University Hospital Bonn, Center for Internal Medicine, Medical Clinic and Outpatient Clinic III
      • Dresden, Deutschland
        • University Hospital Carl Gustav Carus, Medical Clinic and Polyclinic I
  • Frankreich
      • Marseilles, Frankreich
        • Institute Paoli-Calmettes
      • Paris, Frankreich
        • Hospital Saint-Louis
      • Poitiers, Frankreich
        • Clinical Research Center CIC
  • Italien
      • Florence, Italien
        • Careggi University Hospital
      • Pavia, Italien
        • Foundation IRCCS Policlinico San Matteo
  • Polen
      • Katowice, Polen
        • Andrzej Mielecki Independent Public Clinical Hospital of Medical University of Silesia in Katowice
      • Krakow, Polen
        • University Hospital in Cracow
      • Lublin, Polen
        • Independent Public Teaching Hospital No.1 in Lublin
      • Rzeszow, Polen
        • Fryderyk Chopin Provincial Specialized Hospital
      • Torun, Polen
        • Nicolaus Copernicus Municipal Specialist Hospital
      • Warsaw, Polen
        • Institute of Hematology and Transfusion Medicine
  • Rumänien
      • Brasov, Rumänien
        • Emergency Clinical County Hospital Brasov
      • Bucharest, Rumänien
        • Bucharest University Emergency Hospital
      • Bucharest, Rumänien
        • Coltea Clinical Hospital
      • Cluj-Napoca, Rumänien
        • "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Institute of Oncology
  • Russische Föderation
      • Petrozavodsk, Russische Föderation
        • Baranov Republican Hospital
      • Samara, Russische Föderation
        • Samara Kalinin Regional Clinical Hospital
      • St. Petersburg, Russische Föderation
        • First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
      • Syktyvkar, Russische Föderation
        • Komi Republican Oncology Center
      • Tula, Russische Föderation
        • Tula Regional Clinical Hospital
      • Yaroslavl, Russische Föderation
        • Yaroslavl Regional Clinical Hospital
  • Slowakei
      • Banska Bystrica, Slowakei
        • University Hospital with Outpatient Clinic F.D. Roosevelt
      • Bratislava, Slowakei
        • Saint Cyril and Metod University Hospital Bratislava
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital del Mar
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
  • Tschechische Republik
      • Brno, Tschechische Republik
        • University Hospital Brno
      • Hradec Kralove, Tschechische Republik
        • University Hospital Hradec Kralove
      • Prague, Tschechische Republik
        • Institute of Hematology and Blood Transfusion
      • Prague, Tschechische Republik
        • University Hospital Kralovske Vinohrady
      • Prague, Tschechische Republik
        • University Hospital Motol
  • Ukraine
      • Cherkasy, Ukraine
        • Cherkasy Regional Oncology Center, Regional Treatment and Diagnostics Hematology Center
      • Dnipropetrovsk, Ukraine
        • Dnipropetrovsk City Multispecialty Clinical Hospital #4
      • Kiev, Ukraine
        • National Research Center for Radiation Medicine, Institute of Clinical Radiology
      • Lviv, Ukraine
        • Institute of blood pathology and transfusion medicine
      • Zhytomyr, Ukraine
        • O.F. Herbachevskyi Regional Clinical Hospital
  • Ungarn
      • Budapest, Ungarn
        • St Istvan and St Laszlo Hospital of Budapest
      • Debrecen, Ungarn
        • University of Debrecen
      • Gyula, Ungarn
        • Bekes County Pandy Kalman Hospital, 1st Department of Medicine, Hematology
      • Kaposvar, Ungarn
        • Kaposi Mór County Teaching Hospital
      • Szeged, Ungarn
        • University of Szeged, Albert Szent-Gyorgyi Clinical Center, Koranyi fasor 6
  • Österreich
      • Graz, Österreich
        • LKH Graz
      • Innsbruck, Österreich
        • University Hospital Innsbruck
      • Linz, Österreich
        • Elisabethinen Hospital Linz
      • Salzburg, Österreich
        • Salzburg Regional Hospital
      • Vienna, Österreich
        • Medical University Vienna
      • Vienna, Österreich
        • Hanusch Hospital
      • Wels, Österreich
        • Hospital Wels-Grieskirchen

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. 18 Jahre oder älter
  2. Diagnose von Polycythaemia Vera gemäß den Kriterien der WHO 2008 (Barbui et al, 2011) mit dem obligatorischen Vorhandensein einer JAK2V617F-Mutation als Hauptkrankheitskriterium.

  3. Bei zuvor unbehandelten Patienten mit Zytoreduktion – dokumentierter Bedarf einer zytoreduktiven Behandlung

    - Leukozytose (WBC>10G/L für zwei Messungen innerhalb einer Woche)

  4. Für Patienten, die derzeit mit HU behandelt oder vorbehandelt werden, alle folgenden Kriterien:

    • Non-Responder sein (wie durch die Response-Kriterien für den primären Endpunkt definiert)
    • Gesamtdauer der HU-Behandlung kürzer als drei Jahre
    • keine dokumentierte Resistenz oder Unverträglichkeit im Sinne der modifizierten Kriterien von Barosi et al, 2009
  5. Die Krankenhausangst- und Depressionsskala (HADS) erzielt auf beiden Subskalen einen Wert von 0–7
  6. Patienten mit einem HADS-Score von 8–10 einschließlich auf einer oder beiden Subskalen können nach psychiatrischer Beurteilung, die eine klinische Signifikanz der beobachteten Symptome im Zusammenhang mit einer potenziellen Behandlung mit Interferon alpha ausschließt, in Frage kommen
  7. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

  1. Jegliche systematische Zytoreduktion bei PV vor Studieneintritt mit Ausnahme von HU für weniger als 3 Jahre (siehe jeweiliges Einschlusskriterium)
  2. Jegliche Kontraindikation für eines der IMPs (pegyliertes Interferon oder Hydroxyharnstoff) oder deren Hilfsstoffe
  3. Jede systemische Exposition gegenüber einem nicht-pegylierten oder pegylierten Interferon alpha
  4. Dokumentierte Autoimmunerkrankung beim Screening oder in der Krankengeschichte
  5. Klinisch relevante Lungeninfiltrate, Pneumonie und Pneumonitis beim Screening
  6. Systemische Infektionen, z. Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV beim Screening
  7. Bekannte PV-bedingte thromboembolische Komplikationen im Bauchbereich (z. Pfortaderthrombose, Budd-Chiari-Syndrom) und/oder Splenektomie in der Krankengeschichte
  8. Jedes Prüfpräparat, das weniger als 6 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats verabreicht wurde oder sich nicht von den Wirkungen einer vorherigen Verabreichung eines Prüfpräparats erholt hat
  9. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Depressionen, die eine Behandlung mit Antidepressiva erfordern
  10. HADS-Punktzahl gleich oder über 11 auf einer oder beiden Subskalen
  11. Jegliches Suizidrisiko beim Screening oder bei früheren Suizidversuchen
  12. Jede signifikante Morbidität oder Anomalie, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte
  13. Schwangerschaft und Stillzeit gebärfähige Frauen und Männer, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden
  14. Vorgeschichte von Wirkstoff- oder Alkoholmissbrauch innerhalb des letzten Jahres
  15. Hinweise auf eine schwere Retinopathie (z. Cytomegalovirus-Retinitis, Makuladegeneration) oder klinisch relevante ophthalmologische Erkrankung (aufgrund von Diabetes mellitus oder Bluthochdruck)
  16. Schilddrüsenfunktionsstörung nicht ausreichend kontrolliert
  17. Patienten, die beim Screening positiv mit TgAb und/oder TPOAb getestet wurden
  18. Geschichte der großen Organtransplantation
  19. Geschichte der unkontrollierten schweren Anfallsleiden
  20. Leukozytopenie zum Zeitpunkt des Screenings
  21. Thrombozytopenie zum Zeitpunkt des Screenings
  22. Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen, einschließlich solider Tumore und hämatologischer Malignome (außer Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen der Haut und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, die vollständig entfernt wurden und als geheilt gelten) innerhalb der letzten 3 Jahre

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Hydroxyharnstoff
Hydroxyharnstoff-Kapseln (je 500 mg). Tägliche Einnahme von Dosen von 500 mg Q2D bis 3000 mg QD
Arzneimittel: Hydroxyharnstoff
Hydroyurea-Kapseln täglich p.o. eingenommen
Andere Namen:
  • HU
  • Hydroxycarbamid
  • Markenname Litalir (oder andere)
Experimental: Peg-P-IFN-alpha-2b (AOP2014)
Peg-P-IFN-alpha-2b mit 50 mcg bis maximal 500 mcg, verabreicht alle zwei Wochen als eine subkutane Injektion
Arzneimittel: Peg-P-IFN-alpha-2b (AOP2014)
Pegyliertes Interferon alpha 2b gegeben Q2W als SC-Injektion
Andere Namen:
  • P1101
  • AOP2014

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ansprechrate der Krankheit
Zeitfenster: Monat 12
Die Ansprechrate auf die Krankheit ist definiert als Hämatokrit < 45 % ohne Phlebotomie (mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie), Blutplättchen < 400 G/l, Leukozyten < 10 G/l und normale Milzgröße
Monat 12

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Reaktion auf die Krankheit
Zeitfenster: im 3., 6. und 9. Monat
im 3., 6. und 9. Monat
Veränderungen der JAK2-Allellast
Zeitfenster: im 6. und 12. Monat
im 6. und 12. Monat
Zeit bis zur Antwort
Zeitfenster: von der Aufnahme bis zur Bestätigung der ersten Antwort
wird während der Studiendauer von 12 Monaten gemessen
von der Aufnahme bis zur Bestätigung der ersten Antwort
Dauer der Reaktion
Zeitfenster: während der 12-monatigen Studiendauer
ab der ersten dokumentierten Reaktion auf die Studie
während der 12-monatigen Studiendauer
Anzahl der Phlebotomien
Zeitfenster: von der Aufnahme bis zum 12. Monat
von der Aufnahme bis zum 12. Monat
Blutparameter
Zeitfenster: von der Aufnahme bis zum 12. Monat
zweiwöchentlich
von der Aufnahme bis zum 12. Monat
Milz Größe
Zeitfenster: im 3., 6., 9. und 12. Monat
sowohl zentral (blinde Bewertung) als auch lokal
im 3., 6., 9. und 12. Monat
krankheitsbedingte Symptome
Zeitfenster: von der Aufnahme bis zum 12. Monat
zweiwöchentlich
von der Aufnahme bis zum 12. Monat
Nebenwirkungen
Zeitfenster: von der Aufnahme bis zum 12. Monat
zweiwöchentlich
von der Aufnahme bis zum 12. Monat
protokollspezifische unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse
Zeitfenster: von der Aufnahme bis zum 12. Monat
zweiwöchentlich
von der Aufnahme bis zum 12. Monat

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

AOP Orphan Pharmaceuticals AG

Mitarbeiter

PharmaEssentia (Co-Sponsor for USA)

Ermittler

  • Hauptermittler: Heinz Gisslinger, MD, Medical University of Vienna

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. September 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. September 2013

Zuerst gepostet (Schätzen)

25. September 2013

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

28. November 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

24. November 2016

Zuletzt verifiziert

1. November 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PROUD-PV
  • 2012-005259-18 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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