Pegyloitu interferoni alfa-2b vs. hydroksiurea polysytemia verassa (PROUD-PV)
Satunnaistettu, avoin, monikeskus, kontrolloitu, rinnakkainen, vaiheen III tutkimus, jossa arvioitiin AOP2014:n tehoa ja turvallisuutta vs. hydroksiurea Polycythemia Vera -potilailla
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Hydroksiurea on vakiintunut ensilinjan hoitovaihtoehto, joka on tällä hetkellä hyväksytty useissa Euroopan maissa polycytemia vera (PV) -potilaille, jotka tarvitsevat sytoreduktiivista hoitoa (Barbui et al, 2011). Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että HU on tehokas lääke tromboosin ehkäisyyn PV:ssä verrattuna flebotomiaan (Michiels et al, 1999).
Pitkäaikaisen HU-hoidon suurin huolenaihe on sen mahdollinen leukemogeenisuus: vaikutusmekanismin perusteella HU voi mahdollisesti nopeuttaa mutaatioiden kertymistä DNA:ssa ja lisätä leukeemisen transformaation riskiä (Dingli et Tefferi, 2006). Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole olemassa selkeitä kliinisiä tietoja, jotka vahvistaisivat HU:n leukemogeenisuuden PV-potilailla (Tefferi, 2012).
Vaikka IFN-alfa on osoittanut aktiivisuutensa PV:ssä 1980-luvulla, sitä pidetään edelleen kokeellisena hoitona Euroopassa, koska se odottaa hyväksyntää tässä indikaatiossa (Barbui et al, 2011). Se indusoi merkittäviä tai täydellisiä molekulaarisia remissioita potilailla, joilla on PV, mihin liittyy tromboosin ja verenvuodon riskin väheneminen – tärkeimmät sairastuvuuden määräävät tekijät tässä indikaatiossa (Hasselbalch, 2011). Kuitenkin vain pienet annokset ovat siedettyjä, ja pitkäaikaisen käytön merkittävät haittavaikutukset voivat rajoittaa sen käyttökelpoisuutta.
Pegyloidut interferonit ovat paremmin siedettyjä, ja ne ovat suosituimpia hoitovaihtoehtoja PV-potilailla (Kiladjian et al, 2008), vaikka todisteita ei ole saatu hyvin suunniteltuihin satunnaistettuihin kontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin.
AOP2014 on seuraavan sukupolven pegyloitu interferoni (Peg-P-IFN-alpha-2b), jonka N-päähän on lisätty proliinia.
AOP2014, kuten kaikki interferoni, suppressoi pahanlaatuista kloonia, joka aiheuttaa PV:n, ja sen jälkeen sen odotetaan mahdollisesti lykkäävän PV:n alkamista tai välttävän sen pitkäaikaisia jälkitauteja. Lisäksi flebotomioiden esiintymistiheyttä tulisi vähentää. Peg-P-IFN-alfa-2b:llä saattaa olla positiivinen vaikutus keskeyttämisasteen vähentämiseen verrattuna tavanomaisiin IFN:eihin. On odotettavissa, että AOP2014:n antotiheyden väheneminen lisää noudattamisastetta.
AOP2014:n suurin siedetty annos sekä turvallisuus, teho ja farmakokinetiikka arvioitiin vaiheen I/II tutkimuksessa PV-potilailla. Kun 24 arvioitavaa potilasta oli siirtynyt vaiheen I annoksenmääritysosaan, MTD määritettiin tasolle 540 ug annettuna joka toinen viikko. Toiset 27 potilasta rekrytoitiin tutkimaan edelleen lääkkeen tehoa ja turvallisuutta PV:ssä. AOP2014:n tehokkuustulokset olivat lupaavia. 18. käyntiin mennessä 53,0 % potilaista oli saavuttanut täydellisen vasteen (12 arvioitavissa olevaa potilasta). Haittatapahtumat olivat hallittavissa ja vaativat harvoin hoidon lopettamista.
AOP2014:n puoliintumisajan plasmassa osoitettiin pidentyneen ja samanaikaisesti AUC:n nousua. Tämän odotetaan tehostavan peg-IFN-alfa-2b:n terapeuttista ikkunaa.
Tyypin I alfainterferonien turvallisuusprofiilin uskotaan olevan hyvin karakterisoitu lähes 20 vuoden kliinisen kokemuksen jälkeen. Koska annos titrataan huolellisesti optimaaliseen tehokkaaseen annokseen, potilaille ei odoteta aiheutuvan lisäriskejä. HU, tutkimuksen IMP-vertailija, on tavallinen viitehoito PV:ssä.
Tämä vaiheen III tutkimus oli suunniteltu vertaamaan ensimmäistä kertaa HU:n tehoa ja turvallisuutta pegyloidun proliini-interferoni alfa-2b:n (AOP2014) kanssa potilailla, joilla on PV. Arvioidaan kaksi populaatiota: HU-potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet HU-potilaita, ja potilaat, joita on hoidettu HU-hoidolla tai esihoitoa alle 3 vuotta ja jotka eivät reagoi HU-hoitoon (tämän protokollan kriteerien mukaan).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Brussels, Belgia
- Centre du Cancer et D'hematologie
-
Edegem, Belgia
- UZA, Antwerp University Hospital
-
Leuven, Belgia
- UZ Leuven
-
Liège, Belgia
- Haematolgy, University of Liège
-
-
-
-
-
Plovdiv, Bulgaria
- University Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveti Georgi"
-
Sofia, Bulgaria
- Specialized Hospital for Active Treatment of Hematological Diseases
-
Varna, Bulgaria
- Multiprofile Hospital for Active Treatment "Sveta Marina"
-
Vratsa, Bulgaria
- Multiprofile Hospital for Active Treatment - Hristo Botev, Vratsa, First Department of Internal Medicine
-
-
-
-
-
Barcelona, Espanja
- Hospital Del Mar
-
Barcelona, Espanja
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
-
-
-
-
-
Florence, Italia
- Careggi University Hospital
-
Pavia, Italia
- Foundation IRCCS Policlinico San Matteo
-
-
-
-
-
Graz, Itävalta
- LKH Graz
-
Innsbruck, Itävalta
- University Hospital Innsbruck
-
Linz, Itävalta
- Elisabethinen Hospital Linz
-
Salzburg, Itävalta
- Salzburg Regional Hospital
-
Vienna, Itävalta
- Medical University Vienna
-
Vienna, Itävalta
- Hanusch Hospital
-
Wels, Itävalta
- Hospital Wels-Grieskirchen
-
-
-
-
-
Katowice, Puola
- Andrzej Mielecki Independent Public Clinical Hospital of Medical University of Silesia in Katowice
-
Krakow, Puola
- University Hospital in Cracow
-
Lublin, Puola
- Independent Public Teaching Hospital No.1 in Lublin
-
Rzeszow, Puola
- Fryderyk Chopin Provincial Specialized Hospital
-
Torun, Puola
- Nicolaus Copernicus Municipal Specialist Hospital
-
Warsaw, Puola
- Institute of Hematology and Transfusion Medicine
-
-
-
-
-
Marseilles, Ranska
- Institute Paoli-Calmettes
-
Paris, Ranska
- Hospital Saint-Louis
-
Poitiers, Ranska
- Clinical Research Center CIC
-
-
-
-
-
Brasov, Romania
- Emergency Clinical County Hospital Brasov
-
Bucharest, Romania
- Bucharest University Emergency Hospital
-
Bucharest, Romania
- Coltea Clinical Hospital
-
Cluj-Napoca, Romania
- "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Institute of Oncology
-
-
-
-
-
Aachen, Saksa
- Aachen University Hospital, Medical Clinic IV
-
Bonn, Saksa
- University Hospital Bonn, Center for Internal Medicine, Medical Clinic and Outpatient Clinic III
-
Dresden, Saksa
- University Hospital Carl Gustav Carus, Medical Clinic and Polyclinic I
-
-
-
-
-
Banska Bystrica, Slovakia
- University Hospital with Outpatient Clinic F.D. Roosevelt
-
Bratislava, Slovakia
- Saint Cyril and Metod University Hospital Bratislava
-
-
-
-
-
Brno, Tšekin tasavalta
- University Hospital Brno
-
Hradec Kralove, Tšekin tasavalta
- University Hospital Hradec Kralove
-
Prague, Tšekin tasavalta
- Institute of Hematology and Blood Transfusion
-
Prague, Tšekin tasavalta
- University Hospital Kralovske Vinohrady
-
Prague, Tšekin tasavalta
- University Hospital Motol
-
-
-
-
-
Cherkasy, Ukraina
- Cherkasy Regional Oncology Center, Regional Treatment and Diagnostics Hematology Center
-
Dnipropetrovsk, Ukraina
- Dnipropetrovsk City Multispecialty Clinical Hospital #4
-
Kiev, Ukraina
- National Research Center for Radiation Medicine, Institute of Clinical Radiology
-
Lviv, Ukraina
- Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine
-
Zhytomyr, Ukraina
- O.F. Herbachevskyi Regional Clinical Hospital
-
-
-
-
-
Budapest, Unkari
- St Istvan and St Laszlo Hospital of Budapest
-
Debrecen, Unkari
- University of Debrecen
-
Gyula, Unkari
- Bekes County Pandy Kalman Hospital, 1st Department of Medicine, Hematology
-
Kaposvar, Unkari
- Kaposi Mór County Teaching Hospital
-
Szeged, Unkari
- University of Szeged, Albert Szent-Gyorgyi Clinical Center, Koranyi fasor 6
-
-
-
-
-
Petrozavodsk, Venäjän federaatio
- Baranov Republican Hospital
-
Samara, Venäjän federaatio
- Samara Kalinin Regional Clinical Hospital
-
St. Petersburg, Venäjän federaatio
- First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
-
Syktyvkar, Venäjän federaatio
- Komi Republican Oncology Center
-
Tula, Venäjän federaatio
- Tula Regional Clinical Hospital
-
Yaroslavl, Venäjän federaatio
- Yaroslavl Regional Clinical Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18 vuotta tai vanhempi
- Polycythemia Vera -diagnoosi WHO 2008 -kriteerien mukaan (Barbui et al, 2011) JAK2V617F-mutaation pakollisen läsnäolon ollessa tärkein sairauskriteeri.
Aiemmin sytoreduktiota saaneille hoitamattomille potilaille – dokumentoitu sytoreduktiivisen hoidon tarve
- leukosytoosi (valkosolut >10G/l kahdesta mittauksesta viikon sisällä)
Tällä hetkellä HU:lla hoidetuilla tai esihoidetuilla potilailla kaikki seuraavat kriteerit:
- ei ole reagoinut (ensisijaisen päätetapahtuman vastekriteerien mukaan)
- HU-hoidon kokonaiskesto on alle kolme vuotta
- ei dokumentoitua resistenssiä tai intoleranssia, sellaisena kuin se on määritelty muutettujen Barosi et al, 2009 kriteerien mukaan
- Sairaalan ahdistuneisuus- ja masennusasteikon (HADS) pisteet 0-7 molemmilla alaasteikoilla
- Potilaat, joiden HADS-pistemäärä on 8-10, mukaan lukien jommallakummalla tai molemmilla ala-asteikoilla, voivat olla kelvollisia psykiatrisen arvioinnin jälkeen, joka sulkee pois havaittujen oireiden kliinisen merkityksen mahdollisen interferoni alfa-hoidon yhteydessä.
- Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa systemaattinen sytorreduktio PV:lle ennen tutkimukseen osallistumista, lukuun ottamatta HU:ta alle 3 vuoden ajan (katso vastaava osallistumiskriteeri)
- Mikä tahansa vasta-aihe jollekin IMP:lle (pegyloitu interferoni tai hydroksiurea) tai niiden apuaineille
- Mikä tahansa systeeminen altistuminen pegyloimattomalle tai pegyloidulle interferonialfalle
- Dokumentoitu autoimmuunisairaus seulonnassa tai sairaushistoriassa
- Kliinisesti merkitykselliset keuhkoinfiltraatit, keuhkokuume ja keuhkotulehdus seulonnassa
- Systeemiset infektiot, esim. hepatiitti B, hepatiitti C tai HIV seulonnassa
- Tunnetut PV:hen liittyvät tromboemboliset komplikaatiot vatsan alueella (esim. porttilaskimotromboosi, Budd-chiarin oireyhtymä) ja/tai pernan poisto sairaushistoriassa
- Mikä tahansa tutkimuslääke alle 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai ei ole toipunut minkään tutkimusaineen aiemman annon vaikutuksista
- Aiempi tai olemassa oleva masennus, joka vaatii masennuslääkehoitoa
- HADS-pistemäärä on yhtä suuri tai suurempi kuin 11 jommallakummalla tai molemmilla ala-asteikoilla
- Mikä tahansa itsemurhariski seulonnassa tai aiemmissa itsemurhayrityksissä
- Mikä tahansa merkittävä sairastavuus tai poikkeavuus, joka voi häiritä tutkimukseen osallistumista
- Raskaana olevat ja imettävät lisääntymiskykyiset naiset ja miehet, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisykeinoja
- Vaikuttavien aineiden tai alkoholin väärinkäyttö viimeisen vuoden aikana
- Todisteet vakavasta retinopatiasta (esim. sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, silmänpohjan rappeuma) tai kliinisesti merkittävä silmäsairaus (diabeteksen tai verenpainetaudin vuoksi)
- Kilpirauhasen toimintahäiriö ei ole riittävästi hallinnassa
- Potilaiden TgAb- ja/tai TPOAb-testi oli positiivinen seulonnassa
- Suurten elinsiirtojen historia
- Aiemmin hallitsematon vaikea kohtaushäiriö
- Leukosytopenia seulonnan aikana
- Trombosytopenia seulonnan aikana
- Aiemmat pahanlaatuiset sairaudet, mukaan lukien kiinteät kasvaimet ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi ihon tyvisolu- ja okasolusyöpä sekä kohdunkaulan in situ karsinooma, jotka on leikattu kokonaan pois ja katsottu parantuneiksi) viimeisen kolmen vuoden aikana
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Hydroksiurea
Hydroksiureakapselit (500 mg kukin).
Päivittäinen saanti 500 mg Q2D - 3000 mg QD
|
Hydroyurea-kapselit päivittäin po
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Peg-P-IFN-alpha-2b (AOP2014)
Peg-P-IFN-alfa-2b 50-500 mikrog, joka toinen viikko yhtenä ihonalaisena injektiona
|
Pegyloitu interferoni alfa 2b annettuna Q2W SC-injektiona
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Taudin vasteprosentti
Aikaikkuna: Kuukausi 12
|
Taudin vasteaste määritellään hematokriittinä <45 % ilman flebotomiaa (vähintään 3 kuukautta edellisestä flebotomiasta), verihiutaleiksi <400 G/L, leukosyyteiksi <10 G/L ja normaaliksi pernan kokoksi
|
Kuukausi 12
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Taudin vaste
Aikaikkuna: kuukausina 3, 6 ja 9
|
kuukausina 3, 6 ja 9
|
|
|
JAK2 alleelitaakka muuttuu
Aikaikkuna: kuukaudella 6 ja 12
|
kuukaudella 6 ja 12
|
|
|
aikaa vastata
Aikaikkuna: sisällyttämisestä ensimmäiseen vastauksen vahvistukseen
|
mitataan 12 kuukauden tutkimusjakson aikana
|
sisällyttämisestä ensimmäiseen vastauksen vahvistukseen
|
|
vastauksen kesto
Aikaikkuna: 12 kuukauden opintojen aikana
|
ensimmäisestä dokumentoidusta vastauksesta tutkimukseen
|
12 kuukauden opintojen aikana
|
|
flebotomioiden määrä
Aikaikkuna: sisällyttämisestä 12. kuukauteen asti
|
sisällyttämisestä 12. kuukauteen asti
|
|
|
veren parametrit
Aikaikkuna: sisällyttämisestä 12. kuukauteen asti
|
joka toinen viikko
|
sisällyttämisestä 12. kuukauteen asti
|
|
pernan koko
Aikaikkuna: kuukausina 3, 6, 9 ja 12
|
sekä keskitetysti (sokkoarviointi) että paikallisesti
|
kuukausina 3, 6, 9 ja 12
|
|
sairauteen liittyviä oireita
Aikaikkuna: sisällyttämisestä 12. kuukauteen asti
|
joka toinen viikko
|
sisällyttämisestä 12. kuukauteen asti
|
|
vastoinkäymiset
Aikaikkuna: sisällyttämisestä 12. kuukauteen asti
|
joka toinen viikko
|
sisällyttämisestä 12. kuukauteen asti
|
|
erityistä kiinnostavat protokollakohtaiset haittatapahtumat
Aikaikkuna: sisällyttämisestä 12. kuukauteen asti
|
joka toinen viikko
|
sisällyttämisestä 12. kuukauteen asti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Heinz Gisslinger, MD, Medical University of Vienna
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Luuydinsairaudet
- Hematologiset sairaudet
- Myeloproliferatiiviset häiriöt
- Luuytimen kasvaimet
- Hematologiset kasvaimet
- Polysytemia Vera
- Polysytemia
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- Nukleiinihapposynteesin estäjät
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Sickling-aineet
- Interferoni alfa-2
- Hydroksiurea
- Peginterferoni alfa-2b
Muut tutkimustunnusnumerot
- PROUD-PV
- 2012-005259-18 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .