Verubecestat (MK-8931) 在患有前驱阿尔茨海默病 (MK-8931-019) 的参与者中的疗效和安全性试验 (APECS)
2019年5月15日 更新者：Merck Sharp & Dohme LLC
一项 III 期、随机、安慰剂对照、平行组、双盲临床试验，研究 MK-8931 (SCH 900931) 在因阿尔茨海默病（前驱 AD）导致遗忘性轻度认知障碍的受试者中的疗效和安全性
本研究由两部分组成，第 1 部分和第 2 部分。第 1 部分评估了 verubecestat (MK-8931) 与安慰剂相比在 104 周治疗因阿尔茨海默氏病引起的遗忘性轻度认知障碍 (aMCI) 的疗效和安全性（ AD)，也称为前驱 AD。
参与者随机接受安慰剂，或 12 mg 或 40 mg verubecestat，每天一次。
第 1 部分的主要研究假设是，就 104 周时临床痴呆评定量表 - 方框总和 (CDR-SB) 评分相对于基线的变化而言，≥ 1 verubecestat 剂量优于安慰剂。
完成第 1 部分的参与者可以选择参加第 2 部分，这是一个长期的双盲扩展，用于评估 verubecestat 最多额外给药 260 周的疗效和安全性。
在第 2 部分中，所有参与者每天一次接受 12 mg 或 40 mg verubecestat。
研究概览
地位
终止
详细说明
作为方案修订的结果，研究第 2 部分将包含一项正电子发射断层扫描 (PET) 成像子研究，以评估局部神经原纤维缠结 (NFT) 表达。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
1454
阶段
- 第三阶段
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
50年 至 85年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
前驱 AD 的诊断，包括以下内容：
- 至少一年的主观记忆衰退史，逐渐发作和缓慢进展，由线人证实，
- 筛选时进行的记忆测试对情景记忆的客观损害，
- 不符合痴呆症标准，并且
- 使用 [18F]flutametamol 示踪剂的阳性筛查淀粉样蛋白成像 PET 扫描或阳性筛查 CSF tau:amyloid-β42 (Aβ42) 比率（先前具有阳性淀粉样蛋白成像 PET 扫描或使用 florbetaben 或 florbetapir 进行筛查 PET 扫描的参与者可以在没有筛查的情况下入组经申办者批准的 flutemetamol 扫描）
- 能够阅读六年级或同等水平
- 如果参与者正在接受乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚，则剂量必须在筛选前至少稳定三个月
- 必须有一个可靠且称职的试验合作伙伴/线人，他与参与者关系密切，愿意陪同参与者进行所有必要的试验访问，并监督试验药物管理的依从性
延长期的纳入标准（第 2 部分）：
- 耐受研究药物并完成最初的 104 周试验（第 1 部分）
- 参与者必须有一个可靠且称职的试验合作伙伴，该合作伙伴必须与受试者有密切关系
排除标准：
- 中风史
- 除正在研究的疾病之外的临床相关神经系统疾病的证据（即前驱 AD）
- 最近 5 年内有癫痫发作或癫痫病史
- 临床相关或不稳定精神疾病的证据，不包括缓解期的重度抑郁症
- 参与者面临自我伤害或伤害他人的迫在眉睫的风险
- 筛选前最近 5 年内有酗酒或药物依赖/滥用史
- 参与者在筛选后 12 个月内未进行过磁共振成像 (MRI) 扫描，并且不愿意或不符合在筛选访视时接受 MRI 扫描的条件。 经赞助商批准，头部计算机断层扫描 (CT) 扫描可替代 MRI 扫描以评估资格
- 筛选前 6 个月内活跃的肝炎或肝病史
- 筛选后 3 个月内近期或正在进行的、不受控制的、具有临床意义的医疗状况
- 筛选前 5 年内发生恶性肿瘤的病史，经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或局限性前列腺癌除外
- 筛选前 6 个月内有临床意义的维生素 B12 或叶酸缺乏症
- 筛选前 30 天内使用任何研究药物或参与临床试验
- 对超过三种药物的超敏反应史
- 有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史
- 参加者不愿意或有禁忌接受 PET 扫描，包括但不限于幽闭恐惧症、超重或周长
- 长 QT 综合征、校正 QT (QTc) 间期≥470 毫秒（男性参与者）或≥480 毫秒（女性参与者）或尖端扭转型室性心动过速的病史或当前证据
- 直接参与本试验的研究人员或申办人员中的近亲（包括试验伙伴、配偶或子女）
延长期的排除标准（第 2 部分）：
- 参与者面临自我伤害或伤害他人的迫在眉睫的风险
- 最近或正在进行的、不受控制的、具有临床意义的医学或精神疾病
- 在第 1 部分结束时对参与者进行的安全评估结果（例如，实验室测试）在临床上对研究者来说是不可接受的
- 已经发展出一种不是 AD 的痴呆症
- 在最初的 104 周研究（第 1 部分）中，根据研究者的诊断，已发展为痴呆症。
NFT PET 子研究的排除标准（第 2 部分）：
1. 在最初的 104 周研究中使用 MK-6240 进行了一两次 PET 扫描。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Arm A. Verubecestat 12 mg（第 1 部分）； 12 毫克（第 2 部分）
[第 1 部分] 第 1 部分（基础研究）中的 Verubecestat 12 mg 每天一次，持续 104 周。
[第 2 部分] 完成第 1 部分并继续第 2 部分（扩展研究）的参与者每天一次接受 Verubecestat 12 毫克，持续 260 周。
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Verubecestat 12 毫克口服片剂，每日一次。
其他名称：
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实验性的：Arm B. Verubecestat 40 mg（第 1 部分）； 40 毫克（第 2 部分）
[第 1 部分] 第 1 部分（基础研究）中的 Verubecestat 40 mg 每天一次，持续 104 周。
[第 2 部分] 完成第 1 部分并继续第 2 部分（扩展研究）的参与者每天一次接受 Verubecestat 40 mg，持续 260 周。
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Verubecestat 40 毫克口服片剂，每日一次。
继续研究第 2 部分的 C 组参与者服用 Verubecestat 40 mg。
其他名称：
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安慰剂比较：Arm C. 安慰剂（第 1 部分）； Verubecestat 40 毫克（第 2 部分）
[第 1 部分] 第 1 部分（基础研究）中的安慰剂，每天一次，持续 104 周。
[第 2 部分] 完成第 1 部分并继续第 2 部分（扩展研究）的参与者每天一次接受 Verubecestat 40 mg，持续 260 周。
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Verubecestat 40 毫克口服片剂，每日一次。
继续研究第 2 部分的 C 组参与者服用 Verubecestat 40 mg。
其他名称：
安慰剂匹配 verubecestat，每天一次作为口服片剂给药。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 部分（基础研究）。第 104 周时临床痴呆评定总和 (CDR-SB) 评分相对于基线的最小二乘均值 (LSM) 变化
大体时间：第 1 部分中的基线和第 104 周
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评估第 104 周 LSM 相对于基线的变化 CDR-SB 评分，这是一种全球认知功能的临床评级，由 6 个领域组成：记忆；方向;判断和解决问题；社区事务；家庭和爱好；和个人护理。
对于每个领域，损伤程度是通过对参与者和参与者的护理人员进行半结构化访谈来评估的。
对于每个领域，潜在分数范围从 0（无损伤）到 3（严重损伤）。
将各个域分数相加为总 CDR-SB 分数（范围：0-18）。
分数越高表明认知障碍越严重。
此外，认知障碍的增加将通过 CDR-SB 评分的增加来反映。
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第 1 部分中的基线和第 104 周
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第 2 部分（扩展研究）。第 130 周时临床痴呆评分总和 (CDR-SB) 评分相对于基线的平均变化
大体时间：基线和第 130 周（即第 2 部分的第 26 周）
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评估第 130 周时相对于基线的平均变化 CDR-SB 评分，这是一种全球认知功能的临床评分，由 6 个领域组成：记忆；方向;判断和解决问题；社区事务；家庭和爱好；和个人护理。
对于每个领域，损伤程度是通过对参与者和参与者的护理人员进行半结构化访谈来评估的。
对于每个领域，潜在分数范围从 0（无损伤）到 3（严重损伤）。
将各个域分数相加为总 CDR-SB 分数（范围：0-18）。
分数越高表明认知障碍越严重。
此外，认知障碍的增加将通过 CDR-SB 评分的增加来反映。
根据协议，基线是指第 1 部分中获得的基线测量值。
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基线和第 130 周（即第 2 部分的第 26 周）
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第 1 部分（基础研究）。经历≥1 次不良事件 (AE) 的参与者百分比
大体时间：直至第 106 周（在第 1 部分中停止研究治疗后最多 2 周）
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评估了第 1 部分中经历 AE 的参与者的百分比。
AE 定义为服用药物产品的患者或临床研究对象发生的任何不良医学事件，并且不一定与该治疗有因果关系。
因此，AE 可以是与使用药品暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论是否被认为与该药品有关。
任何与使用赞助商产品暂时相关的先前存在的状况恶化也是 AE。
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直至第 106 周（在第 1 部分中停止研究治疗后最多 2 周）
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第 1 部分（基础研究）。由于不良事件 (AE) 而停止研究药物的参与者百分比
大体时间：直到第 1 部分的第 104 周
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评估了由于第 1 部分中的 AE 而停止使用研究药物的参与者的百分比。
AE 定义为服用药物产品的患者或临床研究对象发生的任何不良医学事件，并且不一定与该治疗有因果关系。
因此，AE 可以是与使用药品暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论是否被认为与该药品有关。
任何与使用赞助商产品暂时相关的先前存在的状况恶化也是 AE。
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直到第 1 部分的第 104 周
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第 2 部分（扩展研究）。经历≥1 次不良事件 (AE) 的参与者百分比
大体时间：从第 104 周（第 2 部分开始治疗）到第 210 周（第 2 部分研究治疗停止后最多 2 周）
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评估了在第 2 部分中经历 AE 的参与者的百分比。
AE 定义为服用药物产品的患者或临床研究对象发生的任何不良医学事件，并且不一定与该治疗有因果关系。
因此，AE 可以是与使用药品暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论是否被认为与该药品有关。
任何与使用赞助商产品暂时相关的先前存在的状况恶化也是 AE。
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从第 104 周（第 2 部分开始治疗）到第 210 周（第 2 部分研究治疗停止后最多 2 周）
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第 2 部分（扩展研究）。由于不良事件 (AE) 而停止研究药物的参与者百分比
大体时间：从第 104 周（第 2 部分的治疗开始）到第 208 周（即第 2 部分的第 104 周）
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评估了由于第 2 部分中的 AE 而停止研究药物的参与者的百分比。
AE 定义为服用药物产品的患者或临床研究对象发生的任何不良医学事件，并且不一定与该治疗有因果关系。
因此，AE 可以是与使用药品暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论是否被认为与该药品有关。
任何与使用赞助商产品暂时相关的先前存在的状况恶化也是 AE。
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从第 104 周（第 2 部分的治疗开始）到第 208 周（即第 2 部分的第 104 周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 部分（基础研究）。进展为可能的 AD 痴呆临床诊断的每 100 名参与者年的事件发生率
大体时间：直到第 1 部分的第 104 周
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计算了每 100 名参与者年进展为可能的 AD 痴呆的临床诊断的事件发生率。
如果出现以下任一情况，则触发对潜在案例的裁决：1) 根据研究者自己的专家判断，他们认为参与者可能已经发展为痴呆症和/或 2) 参与者的 CDR-SB 评分比基线高 ≥ 2 分。
由外部裁决委员会确认的进展为可能的 AD 痴呆的病例被计为分析中的事件。
事件率的计算方法是事件数除以总随访时间（参与者年数）x 100；计量单位是事件发生率/100 名参与者年。
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直到第 1 部分的第 104 周
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第 1 部分（基础研究）。最后一次（第 104 周）和第一次（第 13 周）给药后 CDR-SB 评估之间的估计最小二乘平均差异
大体时间：第 1 部分的第 13 周和第 104 周
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估计第 104 周和第 13 周之间的 LSM 差异用于 CDR-SB 评分，这是一种全球认知功能的临床评分，由 6 个领域组成：记忆；方向;判断/解决问题；社区事务；家庭/爱好；和个人护理。
对于每个领域，损伤程度通过对参与者和参与者的护理人员的半结构化访谈进行评分（领域评分范围：0 [无损伤] 至 3 [严重损伤]）。
域分数总和为总 CDR-SB 分数（范围：0-18）；分数越高表明认知障碍越严重。
此外，更高的 CDR-SB 分数反映了认知障碍的增加；第 104 周和第 13 周分数之间的较大差异表明 AD 进展加速。
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第 1 部分的第 13 周和第 104 周
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第 1 部分（基础研究）。第 104 周时 3 域综合认知评分 (CCS-3D) 中与基线相比的最小二乘均值变化
大体时间：第 1 部分中的基线和第 104 周
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CCS-3D 由个人认知测试组成，分为 3 个领域：1）情景记忆； 2）执行功能； 3）注意力/处理速度。
对于每个认知测试，在每个时间点计算 z 分数 (Z) [Z =（观察值 - 研究人群基线平均值）/研究人群基线标准差]。
这些单独的 Z 首先组合成特定领域的 Z，然后组合成复合 Z，（即
CCS-3D）。
理论上99.9%的CCS-3D都会是±3；更积极的 CCS-3D 表明相对于基线总研究人群的认知障碍更大。
此外，随着时间的推移，CCS-3D 的负变化表明相对于基线总研究人群的认知有所改善。
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第 1 部分中的基线和第 104 周
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第 1 部分（基础研究）。第 104 周时海马总体积 (THV) 相对于基线的最小二乘平均百分比变化
大体时间：第 1 部分中的基线和第 104 周
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通过体积磁共振成像 (vMRI) 测量的 THV 计算第 104 周时相对于基线的最小二乘平均百分比变化。
从基线的负百分比变化表示 THV 降低（即
海马萎缩加剧）。
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第 1 部分中的基线和第 104 周
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第 1 部分（基础研究）。第 104 周时使用淀粉样蛋白示踪剂 [18F]Flutemetamol 使用正电子发射断层扫描 (PET) 成像评估复合皮质淀粉样蛋白标准摄取值比 (SUVR) 相对于基线的最小二乘平均变化
大体时间：第 1 部分中的基线和第 104 周
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[18F]Flutemetamol PET SUVR 测量大脑皮层淀粉样蛋白负荷。
PET 示踪剂 [18F]Flutemetamol 静脉内给药 (IV)。
90 分钟后，对参与者进行 20 分钟的扫描。
使用 PET 扫描图像、SUVR、特定区域中示踪剂信号与参考区域（RR；皮层下白质）的比率，计算大脑感兴趣区域（ROI）。
来自一组选定大脑区域的 SUVR 被平均以计算复合 SUVR。
较高的综合 SUVR 值表明选定大脑区域的淀粉样蛋白负荷增加，随着时间的推移，复合皮质 SUVR 的负变化表明脑淀粉样蛋白负荷减少。
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第 1 部分中的基线和第 104 周
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第 1 部分（基础研究）。第 104 周时阿尔茨海默病合作研究 - 日常生活清单活动（轻度认知障碍版）(ADCS-ADL MCI) 评分的最小二乘平均变化
大体时间：第 1 部分中的基线和第 104 周
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在第 104 周评估 ADCS-ADL MCI 评分相对于基线的最小二乘平均变化。
ADCS-ADL MCI 是一项包含 18 项的评估，评估以访谈形式对参与者的试验伙伴进行的近期观察到的日常生活活动表现。
对于 18 个项目，分数范围从 0（无独立性）到（取决于项目）2（5 个项目）、3（9 个项目）或 4（4 个项目），分数越高表明活动表现的独立性越高。
单个项目的分数总和为 ADCS-ADL 总分（范围：0-53）。
较低的分数表示活动表现的独立性较低，因此 AD 的严重程度较高。
此外，随着时间的推移，AD 严重程度的增加将通过 ADCS-ADL 评分的降低来反映。
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第 1 部分中的基线和第 104 周
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第 1 部分（基础研究）。第 104 周时脑脊液 (CSF) 总 Tau 浓度相对于基线的平均百分比变化
大体时间：第 1 部分中的基线和第 104 周
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计算第 104 周时 CSF 中总 Tau 浓度相对于基线的平均百分比变化，这是脑 tau 病理学的一种度量。
根据协议，CSF 总 Tau 浓度作为第 1 部分子研究的一部分进行了分析，测试仅在选定的试验地点进行。
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第 1 部分中的基线和第 104 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Kennedy ME, Stamford AW, Chen X, Cox K, Cumming JN, Dockendorf MF, Egan M, Ereshefsky L, Hodgson RA, Hyde LA, Jhee S, Kleijn HJ, Kuvelkar R, Li W, Mattson BA, Mei H, Palcza J, Scott JD, Tanen M, Troyer MD, Tseng JL, Stone JA, Parker EM, Forman MS. The BACE1 inhibitor verubecestat (MK-8931) reduces CNS beta-amyloid in animal models and in Alzheimer's disease patients. Sci Transl Med. 2016 Nov 2;8(363):363ra150. doi: 10.1126/scitranslmed.aad9704.
- Dockendorf MF, Jaworowicz D, Humphrey R, Anderson M, Breidinger S, Ma L, Taylor T, Dupre N, Jones C, Furtek C, Kantesaria B, Bateman KP, Woolf E, Egan MF, Stone JA. A Model-Based Approach to Bridging Plasma and Dried Blood Spot Concentration Data for Phase 3 Verubecestat Trials. AAPS J. 2022 Apr 6;24(3):53. doi: 10.1208/s12248-022-00682-5.
- Wessels AM, Lines C, Stern RA, Kost J, Voss T, Mozley LH, Furtek C, Mukai Y, Aisen PS, Cummings JL, Tariot PN, Vellas B, Dupre N, Randolph C, Michelson D, Andersen SW, Shering C, Sims JR, Egan MF. Cognitive outcomes in trials of two BACE inhibitors in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2020 Nov;16(11):1483-1492. doi: 10.1002/alz.12164. Epub 2020 Oct 13.
- Egan MF, Kost J, Voss T, Mukai Y, Aisen PS, Cummings JL, Tariot PN, Vellas B, van Dyck CH, Boada M, Zhang Y, Li W, Furtek C, Mahoney E, Harper Mozley L, Mo Y, Sur C, Michelson D. Randomized Trial of Verubecestat for Prodromal Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2019 Apr 11;380(15):1408-1420. doi: 10.1056/NEJMoa1812840.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年11月5日
初级完成 (实际的)
2018年4月17日
研究完成 (实际的)
2018年4月17日
研究注册日期
首次提交
2013年9月25日
首先提交符合 QC 标准的
2013年9月25日
首次发布 (估计)
2013年10月1日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2019年5月17日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2019年5月15日
最后验证
2019年5月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.