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Teste de eficácia e segurança do Verubecestat (MK-8931) em participantes com doença de Alzheimer prodrômica (MK-8931-019) (APECS)

15 de maio de 2019 atualizado por: Merck Sharp & Dohme LLC

Um ensaio clínico de fase III, randomizado, controlado por placebo, de grupo paralelo, duplo-cego para estudar a eficácia e a segurança do MK-8931 (SCH 900931) em indivíduos com comprometimento cognitivo leve amnéstico devido à doença de Alzheimer (DA prodrômica)

Este estudo consiste em duas partes, Parte 1 e Parte 2. A Parte 1 avalia a eficácia e a segurança do verubecestat (MK-8931) em comparação com o placebo administrado por 104 semanas no tratamento do comprometimento cognitivo amnéstico leve (aMCI) devido à doença de Alzheimer ( AD), também conhecida como AD prodrômica. Os participantes são randomizados para receber placebo, ou 12 mg ou 40 mg de verubecestat, uma vez ao dia. A hipótese primária do estudo para a Parte 1 é que ≥1 dose de verubecestat é superior ao placebo em relação à alteração da linha de base na pontuação da escala de Avaliação Clínica da Demência-Soma das Caixas (CDR-SB) em 104 semanas. Os participantes que concluírem a Parte 1 podem optar por participar da Parte 2, que é uma extensão duplo-cega de longo prazo para avaliar a eficácia e a segurança do verubecestat administrado por até 260 semanas adicionais. Na Parte 2, todos os participantes recebem 12 mg ou 40 mg de verubecestat, uma vez ao dia.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Como resultado da alteração do protocolo, o Estudo Parte 2 conterá um subestudo de imagem de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) para avaliar a expressão regional do emaranhado neurofibrilar (NFT).

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

1454

Estágio

  • Fase 3

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

50 anos a 85 anos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Diagnóstico de DA prodrômica, incluindo o seguinte:

    1. História de declínio subjetivo da memória com início gradual e progressão lenta por pelo menos um ano corroborada por um informante,
    2. Comprometimento objetivo na memória episódica por teste de memória realizado na Triagem,
    3. Não preenche os critérios para demência, E
    4. Varredura de PET de imagem amiloide de triagem positiva usando [18F]flutametamol tracer ou razão tau:amilóide-β42 (Aβ42) de triagem positiva no LCR (participantes com uma varredura de PET de imagem de amilóide positiva anterior ou uma varredura de PET de triagem com florbetaben ou florbetapir podem ser inscritos sem uma triagem varredura flutemetamol com aprovação do Patrocinador)
  2. Capaz de ler no nível da 6ª série ou equivalente
  3. Se o participante estiver recebendo um inibidor de acetilcolinesterase ou memantina, a dose deve estar estável por pelo menos três meses antes da triagem
  4. Deve ter um parceiro/informante confiável e competente que tenha um relacionamento próximo com o participante e esteja disposto a acompanhá-lo a todas as visitas de estudo necessárias e a monitorar a conformidade da administração do medicamento em estudo

Critérios de Inclusão para Período de Extensão (Parte 2):

  1. Tolerou o medicamento do estudo e completou o período inicial de 104 semanas do estudo (Parte 1)
  2. O participante deve ter um parceiro de teste confiável e competente que deve ter um relacionamento próximo com o sujeito

Critério de exclusão:

  1. Histórico de AVC
  2. Evidência de um distúrbio neurológico clinicamente relevante diferente da doença em estudo (isto é, DA prodrômica)
  3. História de convulsões ou epilepsia nos últimos 5 anos
  4. Evidência de um transtorno psiquiátrico clinicamente relevante ou instável, excluindo depressão maior em remissão
  5. O participante está em risco iminente de automutilação ou de ferir outras pessoas
  6. Histórico de alcoolismo ou dependência/abuso de drogas nos últimos 5 anos antes da triagem
  7. O participante não tem uma ressonância magnética (MRI) obtida dentro de 12 meses da triagem e não deseja ou não é elegível para se submeter a uma ressonância magnética na visita de triagem. Com a aprovação do Patrocinador, uma tomografia computadorizada (TC) da cabeça pode ser substituída por uma ressonância magnética para avaliar a elegibilidade
  8. Histórico de hepatite ou doença hepática ativa nos 6 meses anteriores à triagem
  9. Condição médica recente ou contínua, não controlada e clinicamente significativa dentro de 3 meses após a triagem
  10. História de malignidade ocorrendo dentro dos 5 anos anteriores à triagem, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou carcinoma de próstata localizado
  11. Deficiência clinicamente significativa de vitamina B12 ou folato nos 6 meses anteriores à triagem
  12. Uso de qualquer medicamento experimental ou participação em ensaios clínicos nos 30 dias anteriores à triagem
  13. História de reação de hipersensibilidade a mais de três medicamentos
  14. Tem o vírus da imunodeficiência humana (HIV) por histórico médico
  15. O participante não deseja ou tem uma contra-indicação para se submeter ao exame de PET, incluindo, entre outros, claustrofobia, peso ou circunferência excessivos
  16. Histórico ou evidência atual de síndrome do QT longo, intervalo QT corrigido (QTc) ≥470 milissegundos (para participantes do sexo masculino) ou ≥480 milissegundos (para participantes do sexo feminino) ou torsades de pointes
  17. Membro próximo da família (incluindo o parceiro do estudo, cônjuge ou filhos) que está entre o pessoal da equipe de investigação ou patrocinador diretamente envolvido com este estudo

Critérios de Exclusão para Período de Extensão (Parte 2):

  1. O participante está em risco iminente de automutilação ou de ferir outras pessoas
  2. Desenvolveu uma condição médica ou psiquiátrica recente ou contínua, descontrolada e clinicamente significativa
  3. Resultados de avaliações de segurança (por exemplo, testes de laboratório) realizados no participante no final da Parte 1 que são clinicamente inaceitáveis ​​para o Investigador
  4. Desenvolveu uma forma de demência que não é DA
  5. Progrediu para demência devido a DA por diagnóstico do investigador no estudo inicial de 104 semanas (Parte 1).

Critérios de Exclusão para Subestudo NFT PET (Parte 2):

1. Teve uma ou duas PET scans com MK-6240 no estudo inicial de 104 semanas.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Triplo

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Braço A. Verubecestat 12 mg (Parte 1); 12 mg (Parte 2)
[Parte 1] Verubecestat 12 mg uma vez ao dia por 104 semanas na Parte 1 (estudo de base). [Parte 2] Os participantes que completam a Parte 1 e continuam na Parte 2 (Estudo de Extensão) recebem Verubecestat 12 mg uma vez ao dia por mais 260 semanas.
Medicamento: Verubecestate 12 mg (Partes 1 e 2)
Verubecestate 12 mg comprimido oral, administrado uma vez ao dia.
Outros nomes:
  • MK-8931
Experimental: Braço B. Verubecestat 40 mg (Parte 1); 40 mg (Parte 2)
[Parte 1] Verubecestat 40 mg uma vez ao dia por 104 semanas na Parte 1 (estudo de base). [Parte 2] Os participantes que completam a Parte 1 e continuam para a Parte 2 (Estudo de Extensão) recebem Verubecestat 40 mg uma vez ao dia por mais 260 semanas.
Medicamento: Verubecestat 40 mg (Partes 1 e 2)
Verubecestate 40 mg comprimido oral, administrado uma vez ao dia. Verubecestat 40 mg administrado aos participantes no Braço C continuando a estudar a Parte 2.
Outros nomes:
  • MK-8931
Comparador de Placebo: Braço C. Placebo (Parte 1); Verubecestat 40 mg (Parte 2)
[Parte 1] Placebo uma vez ao dia durante 104 semanas na Parte 1 (Estudo de Base). [Parte 2] Os participantes que completam a Parte 1 e continuam para a Parte 2 (Estudo de Extensão) recebem Verubecestat 40 mg uma vez ao dia por mais 260 semanas.
Medicamento: Verubecestat 40 mg (Partes 1 e 2)
Verubecestate 40 mg comprimido oral, administrado uma vez ao dia. Verubecestat 40 mg administrado aos participantes no Braço C continuando a estudar a Parte 2.
Outros nomes:
  • MK-8931
Outro: Placebo (Parte 1)
Placebo correspondente ao verubecestate, administrado uma vez ao dia na forma de comprimido oral.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Parte 1 (Estudo de Base). Mudança da Média dos Mínimos Quadrados (LSM) desde a Linha de Base na Pontuação da Soma das Caixas de Classificação de Demência Clínica (CDR-SB) na Semana 104
Prazo: Linha de base e Semana 104 na Parte 1
A alteração do LSM desde a linha de base na semana 104 foi avaliada para o escore CDR-SB, uma classificação clínica da função cognitiva global, composta por 6 domínios: memória; orientação; julgamento e resolução de problemas; assuntos comunitários; casa e passatempos; e cuidados pessoais. Para cada domínio, o grau de comprometimento é avaliado por uma entrevista semiestruturada do participante, bem como do cuidador do participante. Para cada domínio, as pontuações potenciais variam de 0 (sem comprometimento) a 3 (comprometimento grave). As pontuações dos domínios individuais são somadas a uma pontuação total do CDR-SB (intervalo: 0-18). Pontuações mais altas indicam comprometimento cognitivo mais grave. Além disso, aumentos no comprometimento cognitivo seriam refletidos por aumentos na pontuação do CDR-SB.
Linha de base e Semana 104 na Parte 1
Parte 2 (Estudo de Extensão). Alteração média desde a linha de base na pontuação da soma de caixas da avaliação clínica da demência (CDR-SB) na semana 130
Prazo: Linha de base e Semana 130 (ou seja, Semana 26 da Parte 2)
A mudança média da linha de base na semana 130 foi avaliada para o escore CDR-SB, uma classificação clínica da função cognitiva global, composta por 6 domínios: memória; orientação; julgamento e resolução de problemas; assuntos comunitários; casa e passatempos; e cuidados pessoais. Para cada domínio, o grau de comprometimento é avaliado por uma entrevista semiestruturada do participante, bem como do cuidador do participante. Para cada domínio, as pontuações potenciais variam de 0 (sem comprometimento) a 3 (comprometimento grave). As pontuações dos domínios individuais são somadas a uma pontuação total do CDR-SB (intervalo: 0-18). Pontuações mais altas indicam comprometimento cognitivo mais grave. Além disso, aumentos no comprometimento cognitivo seriam refletidos por aumentos na pontuação do CDR-SB. Por protocolo, a linha de base refere-se à medição da linha de base obtida na Parte 1.
Linha de base e Semana 130 (ou seja, Semana 26 da Parte 2)
Parte 1 (Estudo de Base). Porcentagem de participantes que experimentaram ≥1 evento adverso (EA)
Prazo: Até a Semana 106 (até 2 semanas após o término do tratamento do estudo na Parte 1)
A porcentagem de participantes que experimentaram um EA na Parte 1 foi avaliada. Um EA é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica administrado com um produto farmacêutico e que não necessariamente tenha uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional temporariamente associado ao uso de um medicamento, considerado ou não relacionado a esse medicamento. Qualquer agravamento de uma condição preexistente que esteja temporariamente associada ao uso do produto do Patrocinador também é um EA.
Até a Semana 106 (até 2 semanas após o término do tratamento do estudo na Parte 1)
Parte 1 (Estudo de Base). Porcentagem de participantes que descontinuaram o medicamento do estudo devido a um evento adverso (AE)
Prazo: Até a Semana 104 na Parte 1
A porcentagem de participantes que descontinuaram o medicamento do estudo devido a um EA na Parte 1 foi avaliada. Um EA é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica administrado com um produto farmacêutico e que não necessariamente tenha uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional temporariamente associado ao uso de um medicamento, considerado ou não relacionado a esse medicamento. Qualquer agravamento de uma condição preexistente que esteja temporariamente associada ao uso do produto do Patrocinador também é um EA.
Até a Semana 104 na Parte 1
Parte 2 (Estudo de Extensão). Porcentagem de participantes que experimentaram ≥1 evento adverso (EA)
Prazo: Da Semana 104 (início do tratamento na Parte 2) até a Semana 210 (até 2 semanas após o término do tratamento do estudo na Parte 2)
A porcentagem de participantes que experimentaram um EA na Parte 2 foi avaliada. Um EA é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica administrado com um produto farmacêutico e que não necessariamente tenha uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional temporariamente associado ao uso de um medicamento, considerado ou não relacionado a esse medicamento. Qualquer agravamento de uma condição preexistente que esteja temporariamente associada ao uso do produto do Patrocinador também é um EA.
Da Semana 104 (início do tratamento na Parte 2) até a Semana 210 (até 2 semanas após o término do tratamento do estudo na Parte 2)
Parte 2 (Estudo de Extensão). Porcentagem de participantes que descontinuaram o medicamento do estudo devido a um evento adverso (AE)
Prazo: Da Semana 104 (início do tratamento na Parte 2) até a Semana 208 (ou seja, até a Semana 104 na Parte 2)
A porcentagem de participantes que descontinuaram o medicamento do estudo devido a um EA na Parte 2 foi avaliada. Um EA é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica administrado com um produto farmacêutico e que não necessariamente tenha uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional temporariamente associado ao uso de um medicamento, considerado ou não relacionado a esse medicamento. Qualquer agravamento de uma condição preexistente que esteja temporariamente associada ao uso do produto do Patrocinador também é um EA.
Da Semana 104 (início do tratamento na Parte 2) até a Semana 208 (ou seja, até a Semana 104 na Parte 2)

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Parte 1 (Estudo de Base). Taxa de eventos por 100 anos de participantes para progressão para um diagnóstico clínico de provável demência da DA
Prazo: Até a Semana 104 na Parte 1
A taxa de eventos por 100 participantes-anos para progressão para um diagnóstico clínico de provável demência da DA foi calculada. O julgamento de um caso potencial foi acionado se: 1) no julgamento do próprio investigador, eles acharem que o participante pode ter progredido para demência e/ou 2) a pontuação CDR-SB do participante for ≥2 pontos maior em comparação com a linha de base. Casos de progressão para provável demência da DA confirmados por um comitê de adjudicação externo foram contados como eventos na análise. A taxa de eventos foi calculada como o número de eventos dividido pelo tempo total de acompanhamento (anos de participantes) x 100; a unidade de medida é taxa de eventos / 100 participantes-anos.
Até a Semana 104 na Parte 1
Parte 1 (Estudo de Base). Diferença média estimada dos mínimos quadrados entre a última (semana 104) e a primeira (semana 13) avaliação de CDR-SB pós-dose
Prazo: Semana 13 e Semana 104 na Parte 1
A diferença LSM entre as semanas 104 e 13 foi estimada para o escore CDR-SB, uma classificação clínica da função cognitiva global, composta por 6 domínios: memória; orientação; julgamento/resolução de problemas; assuntos comunitários; casa / passatempos; e cuidados pessoais. Para cada domínio, o grau de comprometimento é pontuado por uma entrevista semiestruturada do participante e do cuidador do participante (faixa de pontuação do domínio: 0 [sem comprometimento] a 3 [comprometimento grave]). As pontuações de domínio somam uma pontuação total de CDR-SB (intervalo: 0-18); escores mais altos indicam comprometimento cognitivo mais grave. Além disso, o comprometimento cognitivo aumentado é refletido por pontuações CDR-SB mais altas; diferenças maiores entre os escores da semana 104 e da semana 13 indicam progressão acelerada da DA.
Semana 13 e Semana 104 na Parte 1
Parte 1 (Estudo de Base). Os mínimos quadrados significam mudança desde a linha de base na pontuação de cognição composta de 3 domínios (CCS-3D) na semana 104
Prazo: Linha de base e Semana 104 na Parte 1
O CCS-3D é composto por testes cognitivos individuais, agrupados em 3 domínios: 1) memória episódica; 2) função executiva; e 3) atenção/velocidade de processamento. Para cada teste cognitivo, um escore z (Z) é calculado em cada ponto de tempo [Z = (valor observado - média da população do estudo na linha de base) / desvio padrão da população do estudo na linha de base]. Esses Zs individuais são primeiro combinados em Zs específicos de domínio e, em seguida, em um Z composto (ou seja, CCS-3D). Teoricamente, 99,9% do CCS-3D será ± 3; CCS-3D mais positivo indica maior comprometimento cognitivo em relação à população total do estudo na linha de base. Além disso, mudanças negativas no CCS-3D ao longo do tempo indicam cognição melhorada em relação à população total do estudo na linha de base.
Linha de base e Semana 104 na Parte 1
Parte 1 (Estudo de Base). Mudança percentual média dos mínimos quadrados desde a linha de base no volume total do hipocampo (THV) na semana 104
Prazo: Linha de base e Semana 104 na Parte 1
A variação percentual média dos mínimos quadrados desde a linha de base na semana 104 foi calculada para THV conforme medido por ressonância magnética volumétrica (vMRI). As alterações percentuais negativas da linha de base indicam reduções no THV (ou seja, aumento da atrofia do hipocampo).
Linha de base e Semana 104 na Parte 1
Parte 1 (Estudo de Base). Alteração média dos mínimos quadrados desde a linha de base na relação de valor padrão de absorção de amiloide cortical composta (SUVR) avaliada com marcador de amiloide [18F]Flutemetamol usando tomografia por emissão de pósitrons (PET) na semana 104
Prazo: Linha de base e Semana 104 na Parte 1
[18F]Flutemetamol PET SUVR mede a carga amiloide cortical cerebral. O marcador PET [18F]Flutemetamol foi administrado por via intravenosa (IV). Após 90 minutos, os participantes foram escaneados por 20 minutos. Usando as imagens de varredura PET, SUVRs, a proporção do sinal do traçador em uma região específica em comparação com uma região de referência (RR; substância branca subcortical) é calculada para regiões cerebrais de interesse (ROIs). Os SUVRs de um conjunto selecionado de regiões cerebrais são calculados para calcular um SUVR composto. Valores de SUVR compostos mais altos indicam carga amilóide aumentada em regiões cerebrais selecionadas, com alterações negativas na SUVR cortical composta ao longo do tempo, indicando reduções na carga amilóide cerebral.
Linha de base e Semana 104 na Parte 1
Parte 1 (Estudo de Base). Mudança da média dos mínimos quadrados desde a linha de base no estudo cooperativo de atividades do inventário da vida diária da doença de Alzheimer (versão com comprometimento cognitivo leve) (ADCS-ADL MCI) Pontuação na semana 104
Prazo: Linha de base e Semana 104 na Parte 1
A mudança média dos mínimos quadrados desde a linha de base na semana 104 foi avaliada para a pontuação ADCS-ADL MCI. O ADCS-ADL MCI é uma avaliação de 18 itens do desempenho recente e observado das atividades da vida diária, administrado aos parceiros do estudo dos participantes em um formato de entrevista. Para os 18 itens, as pontuações variam de 0 (sem independência) a (dependendo do item) 2 (5 itens), 3 (9 itens) ou 4 (4 itens), com pontuações mais altas indicando maior independência no desempenho da atividade. Pontuações de itens individuais somam uma pontuação total ADCS-ADL (intervalo: 0-53). Pontuações mais baixas indicam menos independência no desempenho da atividade e, como resultado, maior gravidade da DA. Além disso, aumentos na gravidade da DA ao longo do tempo seriam refletidos por diminuições na pontuação ADCS-ADL.
Linha de base e Semana 104 na Parte 1
Parte 1 (Estudo de Base). Alteração Percentual Média da Linha de Base na Concentração Total de Tau no Líquido Cefalorraquidiano (LCR) na Semana 104
Prazo: Linha de base e Semana 104 na Parte 1
A variação percentual média da linha de base na semana 104 foi calculada para a concentração total de Tau no CSF, uma medida da patologia da tau cerebral. Por protocolo, a concentração de Tau Total no LCR foi analisada como parte de um subestudo na Parte 1, com testes ocorrendo apenas em locais de teste selecionados.
Linha de base e Semana 104 na Parte 1

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Merck Sharp & Dohme LLC

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

5 de novembro de 2013

Conclusão Primária (Real)

17 de abril de 2018

Conclusão do estudo (Real)

17 de abril de 2018

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

25 de setembro de 2013

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

25 de setembro de 2013

Primeira postagem (Estimativa)

1 de outubro de 2013

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

17 de maio de 2019

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

15 de maio de 2019

Última verificação

1 de maio de 2019

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 8931-019
  • 2012-005542-38 (Número EudraCT)
  • 142502 (Identificador de registro: JAPIC-CTI)
  • MK-8931-019 (Outro identificador: Merck Protocol Number)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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