Esta página se tradujo automáticamente y no se garantiza la precisión de la traducción. por favor refiérase a versión inglesa para un texto fuente.

Ensayo de eficacia y seguridad de verubecestat (MK-8931) en participantes con enfermedad de Alzheimer prodrómica (MK-8931-019) (APECS)

15 de mayo de 2019 actualizado por: Merck Sharp & Dohme LLC

Ensayo clínico de fase III, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, doble ciego para estudiar la eficacia y la seguridad de MK-8931 (SCH 900931) en sujetos con deterioro cognitivo amnésico leve debido a la enfermedad de Alzheimer (EA prodrómica)

Este estudio consta de dos partes, la Parte 1 y la Parte 2. La Parte 1 evalúa la eficacia y la seguridad de verubecestat (MK-8931) en comparación con el placebo administrado durante 104 semanas en el tratamiento del deterioro cognitivo leve amnésico (aDCL) debido a la enfermedad de Alzheimer ( AD), también conocida como AD prodrómica. Los participantes se aleatorizan para recibir placebo, o 12 mg o 40 mg de verubecestat, una vez al día. La hipótesis principal del estudio para la Parte 1 es que ≥1 dosis de verubecestat es superior al placebo con respecto al cambio desde el inicio en la puntuación de la suma de cajas de la escala de calificación clínica de demencia (CDR-SB) a las 104 semanas. Los participantes que completen la Parte 1 pueden optar por participar en la Parte 2, que es una extensión doble ciego a largo plazo para evaluar la eficacia y la seguridad del verubecestat administrado hasta por 260 semanas adicionales. En la Parte 2, todos los participantes reciben 12 mg o 40 mg de verubecestat, una vez al día.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Como resultado de la modificación del protocolo, la parte 2 del estudio contendrá un subestudio de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) para evaluar la expresión de la maraña neurofibrilar regional (NFT).

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

1454

Fase

  • Fase 3

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

50 años a 85 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Diagnóstico de AD prodrómica, que incluye lo siguiente:

    1. Historia de disminución de la memoria subjetiva con inicio gradual y progresión lenta durante al menos un año corroborada por un informante,
    2. Deterioro objetivo en la memoria episódica por prueba de memoria realizada en Screening,
    3. No cumple con los criterios de demencia, Y
    4. Exploración por TEP con imagen de amiloide de detección positiva con trazador de [18F]flutametamol o proporción de tau:amiloide-β42 (Aβ42) en LCR positiva (los participantes con una exploración por TEP con imagen de amiloide positiva anterior o una exploración por TEP de detección con florbetaben o florbetapir pueden inscribirse sin una prueba de detección exploración de flutemetamol con la aprobación del patrocinador)
  2. Capaz de leer a un nivel de sexto grado o equivalente
  3. Si el participante recibe un inhibidor de la acetilcolinesterasa o memantina, la dosis debe haber sido estable durante al menos tres meses antes de la selección.
  4. Debe tener un socio/informante confiable y competente del ensayo que tenga una relación cercana con el participante y esté dispuesto a acompañarlo a todas las visitas requeridas del ensayo y a monitorear el cumplimiento de la administración del medicamento del ensayo.

Criterios de inclusión para el período de extensión (Parte 2):

  1. Toleró el fármaco del estudio y completó el período inicial de 104 semanas del ensayo (Parte 1)
  2. El participante debe tener un compañero de prueba confiable y competente que debe tener una relación cercana con el sujeto

Criterio de exclusión:

  1. Historia del accidente cerebrovascular
  2. Evidencia de un trastorno neurológico clínicamente relevante distinto de la enfermedad que se está estudiando (es decir, AD prodrómica)
  3. Antecedentes de convulsiones o epilepsia en los últimos 5 años
  4. Evidencia de un trastorno psiquiátrico clínicamente relevante o inestable, excluyendo depresión mayor en remisión
  5. El participante está en riesgo inminente de autolesionarse o de dañar a otros
  6. Antecedentes de alcoholismo o dependencia/abuso de drogas en los últimos 5 años antes de la selección
  7. El participante no tiene una resonancia magnética nuclear (RMN) obtenida dentro de los 12 meses posteriores a la selección y no desea o no es elegible para someterse a una resonancia magnética en la visita de selección. Con la aprobación del Patrocinador, una tomografía computarizada (TC) de la cabeza puede sustituirse por una resonancia magnética para evaluar la elegibilidad
  8. Historial de hepatitis o enfermedad hepática que ha estado activa dentro de los 6 meses anteriores a la Selección
  9. Condición médica reciente o en curso, no controlada, clínicamente significativa dentro de los 3 meses posteriores a la selección
  10. Antecedentes de neoplasias malignas que se produjeron en los 5 años anteriores a la selección, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ o carcinoma de próstata localizado
  11. Deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12 o folato en los 6 meses anteriores a la selección
  12. Uso de cualquier fármaco en investigación o participación en ensayos clínicos dentro de los 30 días anteriores a la selección
  13. Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad a más de tres fármacos.
  14. Tiene el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) por historial médico
  15. El participante no desea o tiene una contraindicación para someterse a una tomografía por emisión de positrones, incluidos, entre otros, claustrofobia, peso o circunferencia excesivos.
  16. Antecedentes o evidencia actual de síndrome de QT largo, intervalo QT corregido (QTc) ≥470 milisegundos (para participantes masculinos) o ≥480 milisegundos (para participantes femeninas), o torsades de pointes
  17. Familiar cercano (incluido el socio del ensayo, el cónyuge o los hijos) que forma parte del personal de investigación o del patrocinador directamente involucrado en este ensayo.

Criterios de exclusión para el período de extensión (Parte 2):

  1. El participante está en riesgo inminente de autolesionarse o de dañar a otros
  2. Ha desarrollado una condición médica o psiquiátrica reciente o en curso, no controlada, clínicamente significativa
  3. Resultados de las evaluaciones de seguridad (p. ej., pruebas de laboratorio) realizadas en el participante al final de la Parte 1 que son clínicamente inaceptables para el investigador
  4. Ha desarrollado una forma de demencia que no es AD
  5. Ha progresado a demencia debido a EA según el diagnóstico del investigador en el estudio inicial de 104 semanas (Parte 1).

Criterios de exclusión para el subestudio NFT PET (Parte 2):

1. Tuvo una o dos tomografías PET con MK-6240 en el estudio inicial de 104 semanas.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Triple

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Brazo A. Verubecestat 12 mg (Parte 1); 12 mg (Parte 2)
[Parte 1] Verubecestat 12 mg una vez al día durante 104 semanas en la Parte 1 (Estudio base). [Parte 2] Los participantes que completan la Parte 1 y continúan con la Parte 2 (Estudio de extensión) reciben 12 mg de verubecestat una vez al día durante 260 semanas adicionales.
Droga: Verubecestat 12 mg (Partes 1 y 2)
Comprimido oral de 12 mg de verubecestat, administrado una vez al día.
Otros nombres:
  • MK-8931
Experimental: Brazo B. Verubecestat 40 mg (Parte 1); 40 mg (Parte 2)
[Parte 1] Verubecestat 40 mg una vez al día durante 104 semanas en la Parte 1 (Estudio base). [Parte 2] Los participantes que completan la Parte 1 y continúan con la Parte 2 (Estudio de extensión) reciben Verubecestat 40 mg una vez al día durante 260 semanas adicionales.
Droga: Verubecestat 40 mg (Partes 1 y 2)
Comprimido oral de 40 mg de verubecestat, administrado una vez al día. Verubecestat 40 mg administrado a los participantes en el Grupo C que continúan estudiando la Parte 2.
Otros nombres:
  • MK-8931
Comparador de placebos: Brazo C. Placebo (Parte 1); Verubecestat 40 mg (Parte 2)
[Parte 1] Placebo una vez al día durante 104 semanas en la Parte 1 (Estudio base). [Parte 2] Los participantes que completan la Parte 1 y continúan con la Parte 2 (Estudio de extensión) reciben Verubecestat 40 mg una vez al día durante 260 semanas adicionales.
Droga: Verubecestat 40 mg (Partes 1 y 2)
Comprimido oral de 40 mg de verubecestat, administrado una vez al día. Verubecestat 40 mg administrado a los participantes en el Grupo C que continúan estudiando la Parte 2.
Otros nombres:
  • MK-8931
Otro: Placebo (Parte 1)
Placebo compatible con verubecestat, administrado una vez al día como comprimido oral.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Parte 1 (Estudio Base). Cambio de la media de mínimos cuadrados (LSM) desde el inicio en la calificación de demencia clínica Puntuación de suma de cajas (CDR-SB) en la semana 104
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 104 en la parte 1
Se evaluó el cambio de LSM desde el inicio en la semana 104 para la puntuación CDR-SB, una calificación clínica de la función cognitiva global, que consta de 6 dominios: memoria; orientación; juicio y resolución de problemas; asuntos de comunidad; hogar y pasatiempos; y cuidado personal. Para cada dominio, el grado de deterioro se evalúa mediante una entrevista semiestructurada del participante y del cuidador del participante. Para cada dominio, las puntuaciones potenciales varían de 0 (sin deterioro) a 3 (deterioro grave). Las puntuaciones de los dominios individuales se suman a una puntuación total de CDR-SB (rango: 0-18). Las puntuaciones más altas indican un deterioro cognitivo más grave. Además, los aumentos en el deterioro cognitivo se reflejarían en aumentos en la puntuación CDR-SB.
Línea de base y semana 104 en la parte 1
Parte 2 (Estudio de extensión). Cambio medio desde el inicio en la calificación de demencia clínica Puntuación de suma de cajas (CDR-SB) en la semana 130
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 130 (es decir, semana 26 de la parte 2)
Se evaluó el cambio medio desde el inicio en la semana 130 para la puntuación CDR-SB, una calificación clínica de la función cognitiva global, que consta de 6 dominios: memoria; orientación; juicio y resolución de problemas; asuntos de comunidad; hogar y pasatiempos; y cuidado personal. Para cada dominio, el grado de deterioro se evalúa mediante una entrevista semiestructurada del participante y del cuidador del participante. Para cada dominio, las puntuaciones potenciales varían de 0 (sin deterioro) a 3 (deterioro grave). Las puntuaciones de los dominios individuales se suman a una puntuación total de CDR-SB (rango: 0-18). Las puntuaciones más altas indican un deterioro cognitivo más grave. Además, los aumentos en el deterioro cognitivo se reflejarían en aumentos en la puntuación CDR-SB. Según el protocolo, la línea de base se refiere a la medición de la línea de base obtenida en la Parte 1.
Línea de base y semana 130 (es decir, semana 26 de la parte 2)
Parte 1 (Estudio Base). Porcentaje de participantes que experimentaron ≥1 evento adverso (EA)
Periodo de tiempo: Hasta la semana 106 (hasta 2 semanas después de la interrupción del tratamiento del estudio en la Parte 1)
Se evaluó el porcentaje de participantes que experimentaron un EA en la Parte 1. Un EA se define como cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene que tener una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso de un medicamento, se considere o no relacionado con este medicamento. Cualquier empeoramiento de una condición preexistente que se asocie temporalmente con el uso del producto del Patrocinador también es un AE.
Hasta la semana 106 (hasta 2 semanas después de la interrupción del tratamiento del estudio en la Parte 1)
Parte 1 (Estudio Base). Porcentaje de participantes que abandonaron el fármaco del estudio debido a un evento adverso (AA)
Periodo de tiempo: Hasta la Semana 104 en la Parte 1
Se evaluó el porcentaje de participantes que abandonaron el fármaco del estudio debido a un AA en la Parte 1. Un EA se define como cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene que tener una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso de un medicamento, se considere o no relacionado con este medicamento. Cualquier empeoramiento de una condición preexistente que se asocie temporalmente con el uso del producto del Patrocinador también es un AE.
Hasta la Semana 104 en la Parte 1
Parte 2 (Estudio de extensión). Porcentaje de participantes que experimentaron ≥1 evento adverso (EA)
Periodo de tiempo: Desde la Semana 104 (inicio del tratamiento en la Parte 2) hasta la Semana 210 (hasta 2 semanas después de la finalización del tratamiento del estudio en la Parte 2)
Se evaluó el porcentaje de participantes que experimentaron un EA en la Parte 2. Un EA se define como cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene que tener una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso de un medicamento, se considere o no relacionado con este medicamento. Cualquier empeoramiento de una condición preexistente que se asocie temporalmente con el uso del producto del Patrocinador también es un EA.
Desde la Semana 104 (inicio del tratamiento en la Parte 2) hasta la Semana 210 (hasta 2 semanas después de la finalización del tratamiento del estudio en la Parte 2)
Parte 2 (Estudio de extensión). Porcentaje de participantes que abandonaron el fármaco del estudio debido a un evento adverso (AA)
Periodo de tiempo: Desde la Semana 104 (inicio del tratamiento en la Parte 2) hasta la Semana 208 (es decir, hasta la Semana 104 en la Parte 2)
Se evaluó el porcentaje de participantes que abandonaron el fármaco del estudio debido a un AA en la Parte 2. Un EA se define como cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene que tener una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso de un medicamento, se considere o no relacionado con este medicamento. Cualquier empeoramiento de una condición preexistente que se asocie temporalmente con el uso del producto del Patrocinador también es un AE.
Desde la Semana 104 (inicio del tratamiento en la Parte 2) hasta la Semana 208 (es decir, hasta la Semana 104 en la Parte 2)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Parte 1 (Estudio Base). Tasa de eventos por 100 años participantes para la progresión a un diagnóstico clínico de probable demencia por EA
Periodo de tiempo: Hasta la Semana 104 en la Parte 1
Se calculó la tasa de eventos por 100 años-participante para la progresión a un diagnóstico clínico de probable demencia por EA. La adjudicación de un caso potencial se activaba si: 1) según el criterio experto del propio investigador, este pensaba que el participante podía haber progresado a la demencia y/o 2) la puntuación CDR-SB del participante era ≥2 puntos más alta en comparación con el valor inicial. Los casos de progresión a probable demencia por EA confirmados por un comité de adjudicación externo se contaron como eventos en el análisis. La tasa de eventos se calculó como el número de eventos dividido por el tiempo total de seguimiento (participante-años) x 100; la unidad de medida es tasa de evento / 100 años-participante.
Hasta la Semana 104 en la Parte 1
Parte 1 (Estudio Base). Diferencia media de mínimos cuadrados estimados entre la última (semana 104) y la primera (semana 13) evaluación de CDR-SB posterior a la dosis
Periodo de tiempo: Semana 13 y Semana 104 en la Parte 1
La diferencia de LSM entre las semanas 104 y 13 se estimó para la puntuación CDR-SB, una calificación clínica de la función cognitiva global, compuesta por 6 dominios: memoria; orientación; juicio/resolución de problemas; asuntos de comunidad; hogar / pasatiempos; y cuidado personal. Para cada dominio, el grado de deterioro se califica mediante una entrevista semiestructurada del participante y el cuidador del participante (rango de puntuación del dominio: 0 [sin deterioro] a 3 [deficiencia grave]). Las puntuaciones de los dominios suman una puntuación total de CDR-SB (rango: 0-18); las puntuaciones más altas indican un deterioro cognitivo más grave. Además, el aumento del deterioro cognitivo se refleja en puntuaciones más altas de CDR-SB; las diferencias más grandes entre las puntuaciones de la semana 104 y la semana 13 indican una progresión acelerada de la EA.
Semana 13 y Semana 104 en la Parte 1
Parte 1 (Estudio Base). Cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio en la puntuación de cognición compuesta de 3 dominios (CCS-3D) en la semana 104
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 104 en la parte 1
CCS-3D se compone de pruebas cognitivas individuales, agrupadas en 3 dominios: 1) memoria episódica; 2) función ejecutiva; y 3) atención/velocidad de procesamiento. Para cada prueba cognitiva, se calcula una puntuación z (Z) en cada punto de tiempo [Z = (valor observado - media de la población de estudio al inicio) / desviación estándar de la población del estudio al inicio]. Estos Z individuales se combinan primero en Z específicos de dominio y luego en un Z compuesto (es decir, CCS-3D). Teóricamente, el 99,9 % de CCS-3D será ± 3; un CCS-3D más positivo indica un mayor deterioro cognitivo en relación con la población total del estudio al inicio del estudio. Además, los cambios negativos en CCS-3D a lo largo del tiempo indican una cognición mejorada en relación con la población total del estudio al inicio del estudio.
Línea de base y semana 104 en la parte 1
Parte 1 (Estudio Base). Cambio porcentual medio de mínimos cuadrados desde el inicio en el volumen total del hipocampo (THV) en la semana 104
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 104 en la parte 1
Se calculó el cambio porcentual medio de mínimos cuadrados desde el inicio en la semana 104 para THV medido mediante imágenes de resonancia magnética volumétrica (vMRI). Los cambios porcentuales negativos desde la línea de base indican disminuciones en THV (es decir, aumento de la atrofia del hipocampo).
Línea de base y semana 104 en la parte 1
Parte 1 (Estudio Base). Cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio en el cociente del valor de captación estándar (SUVR) de amiloide cortical compuesto evaluado con trazador de amiloide [18F] flutemetamol utilizando imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) en la semana 104
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 104 en la parte 1
[18F]Flutemetamol PET SUVR mide la carga de amiloide en la corteza cerebral. El trazador PET [18F]Flutemetamol se administró por vía intravenosa (IV). Después de 90 minutos, los participantes fueron escaneados durante 20 minutos. Con las imágenes de exploración PET, los SUVR, la proporción de la señal del trazador en una región específica en comparación con una región de referencia (RR; sustancia blanca subcortical) se calculan para las regiones de interés del cerebro (ROI). Los SUVR de un conjunto seleccionado de regiones cerebrales se promedian para calcular un SUVR compuesto. Los valores de SUVR compuesto más altos indican una mayor carga de amiloide en regiones cerebrales seleccionadas, con cambios negativos en el SUVR cortical compuesto a lo largo del tiempo que indican disminuciones en la carga de amiloide cerebral.
Línea de base y semana 104 en la parte 1
Parte 1 (Estudio Base). Cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio en el estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer: puntaje del Inventario de actividades de la vida diaria (versión de deterioro cognitivo leve) (ADCS-ADL MCI) en la semana 104
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 104 en la parte 1
Se evaluó el cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio en la semana 104 para la puntuación ADCS-ADL MCI. El ADCS-ADL MCI es una evaluación de 18 ítems del desempeño observado reciente de las actividades de la vida diaria administrada a los compañeros de prueba de los participantes en un formato de entrevista. Para los 18 elementos, las puntuaciones varían de 0 (sin independencia) a (según el elemento) 2 (5 elementos), 3 (9 elementos) o 4 (4 elementos), donde las puntuaciones más altas indican una mayor independencia en el desempeño de la actividad. Las puntuaciones de los elementos individuales se suman a una puntuación total de ADCS-ADL (rango: 0-53). Las puntuaciones más bajas indican una menor independencia en el desempeño de la actividad y, como resultado, una mayor gravedad de la EA. Además, los aumentos en la gravedad de la EA a lo largo del tiempo se reflejarían en disminuciones en la puntuación ADCS-ADL.
Línea de base y semana 104 en la parte 1
Parte 1 (Estudio Base). Cambio porcentual medio desde el inicio en la concentración total de Tau en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la semana 104
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 104 en la parte 1
Se calculó el cambio porcentual medio desde el inicio en la semana 104 para la concentración total de tau en LCR, una medida de la patología de tau cerebral. Según el protocolo, la concentración de Tau total en LCR se analizó como parte de un subestudio en la Parte 1, y las pruebas se realizaron solo en sitios de prueba seleccionados.
Línea de base y semana 104 en la parte 1

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Merck Sharp & Dohme LLC

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

5 de noviembre de 2013

Finalización primaria (Actual)

17 de abril de 2018

Finalización del estudio (Actual)

17 de abril de 2018

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

25 de septiembre de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de septiembre de 2013

Publicado por primera vez (Estimar)

1 de octubre de 2013

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

17 de mayo de 2019

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

15 de mayo de 2019

Última verificación

1 de mayo de 2019

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 8931-019
  • 2012-005542-38 (Número EudraCT)
  • 142502 (Identificador de registro: JAPIC-CTI)
  • MK-8931-019 (Otro identificador: Merck Protocol Number)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Suscribir