用于自身免疫性肝炎维持缓解的氯喹

自身免疫性肝炎（AIH）是一种慢性疾病，肝实质进行性破坏，在缺乏特异性治疗的情况下会导致肝硬化和高死亡率。 已经证明，用皮质类固醇和硫唑嘌呤治疗可改善临床和实验室，减少肝活检的组织学炎症活动并增加存活率。 正确治疗患者的预期寿命可以接近年龄和性别匹配的对照组。 AIH 的特点之一是达到组织学缓解的患者在停止治疗后复发率高。 6 个月时复发率高达 50%，一年后达到 70%，持续缓解率在 5 年内限制在 10% 至 15%。 因此，大多数患者需要维持治疗以防止复发。

氯喹是 4-氨基喹啉类药物，奎宁的合成衍生物和金鸡纳树树皮的成分。 氯喹大量积聚在组织中。 在动物中，肝脏、脾脏、肾脏和肺中的血浆浓度是血浆浓度的 200 到 700 倍。 作为一种弱碱，它会在细胞内积累，特别是在溶酶体中，结果会增加这些细胞器内的 pH 值，这可能会导致其毒性。 在受氯喹影响的组织中观察到溶酶体层状体，例如视网膜和神经肌肉系统。 氯喹抑制线粒体钙的吸收和结合，改变膜通透性和酶向溶酶体的转运。 显然还有其他机制可以解释其抗炎作用；例如通过抑制基因表达和 TNF 受体的下调，通过延迟它们向细胞表面的运输来干扰单核吞噬细胞释放 TNF。 由于这些作用机制，氯喹具有抗炎活性，因此被用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病。 在肝脏疾病中，氯喹用于乙型肝炎患者，治疗期间转氨酶水平和凝血酶原时间正常化，停药后复发。 氯喹也在迟发性皮肤卟啉病患者中进行了评估，尽管临床和生化有所改善，但肝活检在治疗一年后仍保持不变。

我们机构之前曾进行过一项试点研究，并于 2005 年发表，该研究使用二磷酸氯喹维持治疗 AIH。 在这项研究中，14 名生化和组织学缓解的患者接受二磷酸氯喹 250 mg/天治疗至少 12 个月或直至疾病复发，并与 18 名历史对照组进行比较，后者在缓解后停止治疗。 与接受氯喹治疗的患者相比，历史对照组的复发几率高 6.49 倍（72.2% 对 23.5%，p = 0.031）。 肝硬化患者使用氯喹安全无失代偿，使用两年内无严重不良事件发生。

氯喹最常见的不良反应是轻微和短暂的，如胃肠道症状、头痛、头晕、视力模糊和疲劳。 描述的更严重的反应是瘙痒、心血管表现、运动障碍、眼睛受伤、神经肌肉疾病和听力损失。 氯喹最令人担心的副作用之一是眼部损伤，通常与长期治疗有关。 它们可能包括视网膜、晶状体、角膜和视神经的变化。 如果在早期阶段停药，通常在停药后它们会保持稳定。 然而，当发现晚期时，视网膜损伤会加重，甚至在氯喹停药后数年仍可能进展。 据信，通过明智的使用、适当的剂量和定期的眼科随访，可以在早期可逆阶段预防或识别氯喹视网膜病变。 建议每日剂量不超过250毫克二磷酸氯喹或400毫克羟氯喹，每4至6个月进行一次眼科评估。 尽管存在上述不良反应和毒性反应，但大多数关于氯喹的研究都一致认为它是一种耐受性良好的药物，前提是遵循适当的剂量指南和定期眼科检查。 考虑到这些注意事项，它的使用很少会导致严重的副作用或不可逆转的影响。

本研究的目的是在前瞻性、随机、双盲试验中调查氯喹是否可以预防常规治疗停止后处于缓解期的患者的 AIH 复发风险，并评估使用氯喹引起的副作用的发生情况.

纳入患者必须同时满足以下标准：可能/明确 AIH 的诊断（根据国际 AIH 组的标准）、正常肝功能和无失代偿性肝病的临床体征（腹水、肝性脑病、胃肠道疾病）出血和肝细胞癌）；在存在免疫抑制治疗的情况下，生化（氨基转移酶水平在正常值内至少 18 个月）和肝活检组织学缓解（门静脉周围炎症活动小于 2）；男性或未怀孕的女性以及无意怀孕的女性；愿意参与研究。 将向患者解释这项研究。 对于他们的入组，患者必须按照拟议的研究，遵循赫尔辛基宣言的规定。 如果患者拒绝参加研究，他们将按照我们服务的传统指南进行治疗。 我们将排除因副作用、患者意愿或失访而在六个月前停药的患者。 如果出现妊娠、患者意愿、副作用或 AIH 复发，将停止治疗。 复发被定义为肝酶持续增加，大于或等于正常值上限的两倍（根据国际自身免疫性肝炎组的标准）。

样本量通过精确的 Fisher 检验计算，以比较治疗组和安慰剂组，考虑到复发百分比分别在 25% 至 40% 和 65% 至 80% 之间变化。 因此，考虑到 80% 的功效和 5% 的统计显着性水平，每组的样本量为 30 至 128 名患者。 统计分析将呈现定量变量的均值和标准误差以及定性变量的百分比作为描述性度量。 将通过简单Cox回归和以治疗为固定协变量的多元Cox回归进行生存分析，检验考虑患者特征的治疗对复发风险的影响，从治疗开始到3周期内复发年。 在第二步中，将对完成或停止治疗副作用的患者重复生存分析，以验证治疗期间没有复发是否是由于患者的特征。 此外，将通过精确的 Fisher 检验比较各组之间的副作用比例。 小于 5% 的 p 值将被视为具有统计显着性。

患者将随机接受药物 A 或药物 B 名称下的安慰剂或氯喹。有关药片成分的信息由圣保罗大学医学院 Hospital das Clinicas 的药房工作人员保密。 导致组织学缓解的治疗方案将与药物 A 或 B 联合维持一个月，届时将停药。 正在服用熊去氧胆酸以达到缓解的患者将在研究期间继续使用该药物。 药物 A 或 B 将维持至疾病复发（转氨酶的持续变化大于正常值的两倍）或直至三年（如果生化测试正常），或直至患者想要留在研究中的时间。 如果疾病复发，患者将被排除在研究之外，并将接受他们之前接受过的治疗。 所有患者在使用药物 A 或药物 B 进行单一治疗后的头六个月内每 30 天进行一次访问，并进行常规血液检查。 之后，每两个月进行一次磋商。 将记录所有投诉，并在每次就诊时计算药片数量，以评估依从性并说明服药失败的原因。 每位患者都将由负责研究的医生进行治疗，实验室测试将在执行协议的医院的中心实验室进行，并将在线提供咨询。 如有副作用，可应患者要求或遵医嘱停药。 所有患者都将接受初始眼科评估，然后每六个月进行一次评估。 如果观察到提示视网膜病变的变化，将停药。 治疗结束后，由于视网膜病变迟发的风险，患者将在未来五年内接受随访。